神经系统遗传性疾病临床症状复杂、诊断困难，基因检测是明确诊断的终极手段。近年来分子诊断技术的进步、方法的更新，尤其是二代基因测序技术的广泛应用，使从众多检测方法中选择适宜的基因检测方法成为临床医师的新挑战。本文拟从疾病临床表型出发，结合不同基因突变和基因检测方法，对神经系统单基因遗传病基因诊断策略及问题进行综述。
原发性家族性脑钙化是一组以双侧对称性基底节区及其他脑区钙化为影像学特点的神经变性病，可伴多种神经精神症状，具有高度临床和遗传异质性。目前已知的4 种致病基因（SLC20A2、PDGFRB、PDGFB、XPR1）及其相关功能研究提示原发性家族性脑钙化可能与细胞内外无机磷转运障碍和血-脑屏障损害相关。本文拟对近年原发性家族性脑钙化诊断标准、分子遗传学机制、基因型与临床表型相关性、治疗等方面研究进展进行概述。
脑组织铁沉积性神经变性病是以脑组织铁代谢异常、中枢神经系统过量铁沉积为特征的神经变性病。常见临床症状为不同类型运动障碍，同时合并不同程度锥体束、小脑、周围神经系统、自主神经系统、精神认知和视觉障碍，具有高度临床异质性。目前共明确10种亚型的10种致病基因，分别为PANK2、COASY、PLA2G6、C19orf12、FA2H、WDR45、ATP13A2、FTL、CP、DCAF17。发病机制涉及线粒体功能障碍、氧化应激损伤、脂质代谢障碍、铁沉积和自噬障碍等。脑组织铁沉积性神经变性病可能与多种神经变性病如帕金森病、额颞叶痴呆、肌萎缩侧索硬化症等存在共同的发病机制。
精准医疗是以个体化医疗为基础、随着基因检测技术快速进步以及生物学信息和大数据科学交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。基因检测技术是精准医疗的基础。脑血管病是遗传因素和环境因素相互作用的多因素疾病，其中遗传因素发挥重要作用。本文拟从单基因遗传病、基因多态性、药物遗传学研究和精准治疗等方面阐述基因检测在脑血管病精准医疗中的应用。
研究背景 发作性运动诱发性运动障碍是一组由突然动作诱发的非随意性运动障碍性疾病，表现为反复发作的短暂性肌张力障碍或舞蹈样动作，具有高度临床和遗传异质性。本研究旨在总结中国发作性运动诱发性运动障碍临床表型特点。 方法 采集195 例原发性发作性运动诱发性运动障碍患者临床资料，采用自行设计的发作性运动诱发性运动障碍登记表记录并整理，分析和总结发作性运动诱发性运动障碍临床表型特点，并比较家族性与散发性患者临床表型差异。 结果 195 例发作性运动诱发性运动障碍患者男女比例为4.42 ∶ 1，平均发病年龄为（12.32 ± 3.49）岁，单纯型162 例（83.08%）、复杂型33 例（16.92%），16 例（8.21%）合并特发性震颤，144 例（73.85%）发作前有先兆，发作形式包括肌张力障碍（134 例，68.72%）、舞蹈样动作（8 例，4.10%）和二者混合形式（53 例, 27.18%），134 例（68.72%）发作时面部受累，115 例（58.97%）发作频率< 10 次/d、54 例（27.69%）10 ~ 20 次/d、26 例（13.33%）> 20 ~30 次/d，117 例（60%）发作持续时间< 10 s、58 例（29.74%）> 10 ~ 30 s、20 例（10.26%）> 30 ~ 60 s，散发性131 例（67.18%）、家族性64 例（32.82%），78 例（40%）未服用药物，117 例（60%）服用抗癫药物患者中106 例症状完全控制、8 例偶有发作、3 例未见明显缓解。其中，家族性组发病年龄低于（t = 2.376，P =0.019）、发作持续时间短于（χ2 = 7.731，P = 0.021）散发性组。 结论 通过大样本临床数据分析和总结中国发作性运动诱发性运动障碍临床表型特点，以期为临床诊断与治疗提供帮助。
目的 通过对1 例头部震颤伴小脑萎缩患者临床表型和基因检测结果进行综合分析，明确诊断疾病并探讨基因检测结果的解读方法。 方法与结果 采集1 例30 岁男性患者临床表型，进行二代基因测序和Sanger 测序验证，通过中文人类表型标准用语、基因检索工具Phenomizer、Ensembl 数据库、在线人类孟德尔遗传数据库相关信息，对基因检测结果进行解读。结果显示，患者存在脊髓小脑共济失调19 型（SCA19 型）致病基因KCND3 基因杂合突变c.1057A > G（p.Ser353Gly），其父母均未携带该突变基因；患者还存在帕金森病20 型致病基因SYNJ1 基因杂合突变c.4436C > T（p.Thr1479Ile），其母携带该突变基因。表型相似度分析显示，患者表型与SCA19 型一致，KCND3 基因变异位点c.1057A > G 在不同物种同源基因中具有高度保守性。 结论 通过对患者临床表型和基因检测结果综合分析，KCND3 基因杂合突变c.1057A＞G（p.Ser353Gly）为致病性突变。
目的 报道4 例经基因检测明确诊断的共济失调毛细血管扩张症患者，结合文献总结该病临床表型和基因突变特点。 方法 采集3 个共济失调毛细血管扩张症家系共4 例患者临床资料，并提取患者及其父母外周静脉血，采用全外显子测序和Sanger 测序进行ATM 基因突变分析。 结果 4 例共济失调毛细血管扩张症患者均表现为儿童期发病的进行性进展的小脑共济失调、球结膜和皮肤毛细血管扩张、免疫缺陷导致反复感染，血清甲胎蛋白水平升高，头部MRI 显示小脑萎缩。ATM 基因检测显示，例1 和例2 存在已知复合杂合突变c.8287C > T（p.Arg2763X）和c.9139C > T（p.Arg3047X），均为无义突变；例3 存在2 种未报道的复合杂合突变，包括无义突变c.8911C > T（p.Gln2971X）和缺失突变c.7141_7151delAATGGAAAAAT （p.Asn2381GlufsX18）; 例4 存在纯合突变 c.1402_1403delAA （p.Lys468GlufsX18）。 结论 4 例患者具有典型共济失调毛细血管扩张症临床表现。变异型共济失调毛细血管扩张症患者神经系统受累较轻，头部MRI 通常正常，神经系统以外受累少见，明确诊断仍依靠ATM基因检测。
目的 探讨维生素B12 依赖型甲基丙二酸血症家系临床特点、基因突变和维生素B12 治疗效果。 方法 采集一维生素B12 依赖型甲基丙二酸血症家系共4 名成员临床资料，抽取外周静脉血行血浆氨基酸和酰基肉碱谱分析及基因检测，评价维生素B12 治疗效果。 结果 家系中先证者12 岁发病，以学习成绩下降、性格改变为首发症状，病程中出现幻觉、双下肢无力；先证者之弟主要表现为易怒、学习成绩较差。经血浆氨基酸和酰基肉碱谱分析，先证者及其弟血浆丙酰肉碱、丙酰肉碱/乙酰肉碱比值升高，尿液甲基丙二酸水平升高。基因检测显示，先证者及其弟均存在MMACHC 基因复合杂合突变c.482G > A（p.Arg161Gln）和c.609G > A（p.Trp203X），其父携带MMACHC 基因错义突变c.482G > A（p.Arg161Gln），其母携带MMACHC 基因无义突变c.609G > A（p.Trp203X）。经维生素B12 治疗后均症状好转。 结论 晚发型维生素B12 依赖型甲基丙二酸血症系MMACHC 基因复合杂合突变所致，维生素B12 治疗反应良好，早期诊断、及时治疗对患者预后意义重大。
目的 报道4例脂肪酸羟化酶相关性神经变性病患者，并复习相关文献，总结该病临床表型和基因突变特点。 方法 收集4 例脂肪酸羟化酶相关性神经变性病患者临床资料和家系资料，标准酚氯仿法提取患者及其父母基因组DNA 并行Sanger测序。 结果 4 例患者中3 例（例2、例3 和例4）具有典型脂肪酸羟化酶相关性神经变性病表现，1 例（例1）表现为非典型。FA2H 基因检测显示，4 例患者均存在FA2H 基因突变，其中例1 为复合杂合突变c.461G > A（p.Arg154His）和c.794T > G（p.Phe265Cys）；例2 仅发现1 种已报道的杂合突变c.703C > T（p.Arg235Cys），进一步对例2 及其母进行单核苷酸多态性检测，亦未发现缺失突变；例3 为杂合突变c.688G > A（p.Glu230Lys）和插入突变c.172_173insGGGCCAGGAC（p.Ile58ArgfsX47）；例4 为复合杂合突变c.688G > A（p.Glu230Lys）、c.968C > A（p.Pro323Gln）和c.976G > A（p.Gly326Asp），其父为c.688G > A（p.Glu230Lys）突变携带者，其母为c.968C > A（p.Pro323Gln）和c.976G > A（p.Gly326Asp）突变携带者。根据美国医学遗传学和基因组学会标准，例1的FA2H 基因杂合突变c.461G > A（p.Arg154His）为“可能致病”、c.794T > G（p.Phe265Cys）为“可能致病”；例2 的FA2H 基因杂合突变c.703C > T（p.Arg235Cys）为“ 可能致病”；例3 的FA2H 基因杂合突变c.688G > A（p.Glu230Lys）为“致病”、插入突变c.172_173insGGGCCAGGAC（p.Ile58ArgfsX47）为“致病”；例4 的FA2H基因杂合突变c.688G > A（p.Glu230Lys）为“ 致病”、c.968C > A（p.Pro323Gln）为“ 致病”、c.976G > A（p.Gly326Asp）为“可能致病”。 结论 脂肪酸羟化酶相关性神经变性病具有高度临床和遗传异质性，痉挛性截瘫是最主要的临床表现，对于复杂型常染色体隐性遗传性遗传性痉挛性截瘫，尤其合并构音障碍、智力减退、脑白质病变和小脑萎缩等临床特征的患者，应考虑FA2H 基因突变导致的脂肪酸羟化酶相关性神经变性病。
垂体腺瘤作为临床常见的中枢神经系统内分泌肿瘤，多呈良性，部分具有侵袭性、易复发，是神经外科亟待解决的难题。其临床预后主要受生物学因素和临床因素的影响，生物学因素方面，随着阵列技术等分子病理学的应用，以及对垂体腺瘤病因学与肿瘤进展，不同亚型垂体腺瘤基因表达调控研究的深入，筛选出多种预测性、诊断分型和治疗相关预测因子和基因；临床因素方面，规范的诊断与治疗流程以及新技术的应用明显改善垂体腺瘤预后。本文拟就生物学因素和临床因素与垂体腺瘤侵袭和复发的研究进展进行简要综述。
