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• 2022年, 57卷, 第21期
  刊出日期：2022-11-08

    

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  抗血栓研究与管理实践专栏
  综述
  论著
  

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抗血栓研究与管理实践专栏
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  抗血栓研究与管理实践专栏

  基于药学思维的房颤患者非维生素K拮抗口服抗凝药物决策方案研究

  丁征, 华潞, 闫婷婷, 郑英丽

  2022, 57(21): 1785-1789. https://doi.org/10.11669/cpj.2022.21.001

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  目的 以高警示药物中非维生素K拮抗口服抗凝药物(non-vitamin K oral anticoagulants,NOACs)为例,阐述如何从药学角度出发,协助临床医师为房颤(atrial fibrillation,AF)患者决策出合适的药物种类和剂量。方法 基于临床药师实践经验、药品说明书、临床指南,以及超说明书情况下的循证医学证据,制订出NOACs用药指征判断和剂量决策流程图。结果 目前指南推荐非瓣膜性房颤患者首选NOAC预防卒中和体循环栓塞,采用流程化的思维方式选择恰当的NOACs和剂量,能够提高AF抗凝决策水平和效率,促进NOACs在不同地区和中心同质化地合理使用。结论 药学思维应当侧重于用药安全的建设,药师在抗凝治疗实践中,应当平衡患者的血栓及出血风险,提供个体化用药方案,协助医生抗凝药物决策,并为患者做好用药教育工作,保证药物的疗效、安全性和依从性。
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  非瓣膜性房颤患者达比加群血药浓度监测及对出血风险预测效果评价研究

  何昕, 谭胜蓝, 李江娅, 彭丹一慧, 钱懿轶

  2022, 57(21): 1790-1794. https://doi.org/10.11669/cpj.2022.21.002

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  目的 探讨非瓣膜性房颤患者达比加群血药浓度的影响因素及临床意义,评价血药浓度对达比加群酯出血事件的预测能力。方法 分析143例达比加群稳态血药谷浓度监测结果,采用t检验分析年龄、性别、肌酐清除率(Ccr)、合并用药对达比加群血药浓度的影响;运用受试者工作特征曲线(ROC)分析评估达比加群血药浓度对出血事件的预测能力。结果 143例患者达比加群血药浓度受年龄、性别、Ccr影响(P＜0.05),与活化部分凝血活酶时间(APTT)呈正相关;25例患者发生小出血,APTT、Ccr和血药浓度与出血事件有相关性(P＜0.05),血药浓度预测出血事件的ROC曲线下面积为0.909(P<0.001),曲线中Youden指数最大(0.713)时对应的最佳临界值为154.35 ng·mL^-1,灵敏度和特异度分别为84%和87%,优于Ccr。结论 非瓣膜性房颤患者达比加群血药浓度临床个体差异较大,且血药浓度对出血事件预测灵敏度和特异性高,可为临床个体化用药和安全用药提供指导。
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  光比浊法和血小板功能分析法评价P2Y12受体拮抗剂血小板反应性的比较研究

  章凡, 王哲, 胡琨, 刘志艳, 谢秋芬, 母光妍, 周双, 王梓凝, 向倩

  2022, 57(21): 1795-1799. https://doi.org/10.11669/cpj.2022.21.003

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  目的 评价光比浊法(light transmittance aggregometry, LTA)和血小板功能分析法(VerifyNow)对抗血小板药物药效学指标-血小板反应性检测结果的一致性。方法 纳入北京大学第一医院收治的,规律服用P2Y12受体抑制剂氯吡格雷或替格瑞洛的冠心病患者,在服药前采集谷浓度血样,使用LTA和VerifyNow两种检测方法对药效学指标血小板反应性进行检测,对两种检测方法结果之间的相关性进行spearman相关性分析;然后分别按LTA和VerifyNow将患者判定为血小板高反应性(high platelet reactivity, HPR)和血小板低反应性(low platelet reactivity,LPR),比较两种方法结果的一致性;最后根据抗血小板治疗药物将患者分为氯吡格雷组和替格瑞洛组,分析在不同药物组LTA和VerifyNow两种检测结果之间的相关性。结果 共纳入116名患者,其中氯吡格雷组39人,替格瑞洛组77人。血小板反应性检测结果显示LTA和VerifyNow检测结果显著相关性,r=0.565,P=3.99×10^-11。但在HPR和LPR的判定方面,两种方法一致性中等(kappa=0.403)。氯吡格雷组的两种检测方法结果具有相关性,r=0.526,P=5.89×10^-4。替格瑞洛组血小板反应性显著低于氯吡格雷组,药效更好,但两种检测方法结果不具有相关性,r=0.120,P=0.299。结论 LTA和VerifyNow检测值整体具有相关性,但在血小板反应性较低的替格瑞洛组无显著相关,两种检测方法判定出的HPR和LPR一致性中等,需要进一步改进判定的阈值。
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  基于Triangle理论的华法林抗凝患者分级管理模式的建立与实践

  戴梦飞, 李舒悦, 王宝彦, 葛卫红, 于锋, 徐航

  2022, 57(21): 1800-1804. https://doi.org/10.11669/cpj.2022.21.004

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  目的 建立基于Triangle理论的华法林抗凝患者分级管理模式(hierarchical warfarin anticoagulation management mode, HWAMM),并评价其实践成效。方法 采用文献计量学方法建立HWAMM。纳入2020年5月至2020年9月于南京大学医学院附属鼓楼医院住院的华法林抗凝患者。临床药师对试验组患者进行分级管理,对照组患者进行无差别监护管理,比较两组的抗凝管理质量和药师工作情况等。结果 共计纳入使用华法林抗凝的住院患者237例。相较于对照组,试验组中患者凝血检测次数与术后住院天数的比值显著降低,且在住院期间国际标准化比值(international normalized ratio, INR)达标率、出院时INR达标人数(65.0% vs 47.9%, P=0.008)等方面显著更优,而单位患者每日管理时间显著减少。在不良事件发生率、服药依从性和抗凝知识评分等方面无显著性差异。结论 临床药师建立的HWAMM,能够帮助临床药师识别抗凝治疗高风险患者,使临床药师减负增效,最终提升抗凝管理质量。
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  抗血栓研究与管理实践专栏

  苜蓿草App的应用对于农村地区抗凝质量管理的疗效和安全性的影响

  江少钧, 吕美娜, 张进华

  2022, 57(21): 1805-1809. https://doi.org/10.11669/cpj.2022.21.005

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  目的 评估农村地区抗凝质量现状以及远程管理的效果,为优化抗凝管理方案提供参考。方法 对2016年12月至2019年3月之间对接受苜蓿草App线上管理和常规门诊管理的患者进行回顾性分析,收集患者的基本信息、凝血检测记录以及临床事件发生情况,比较两组患者的国际标准化比值(INR)在治疗范围内的时间百分比(time in therapeutic range,TTR)、临床事件发生率及INR分布情况的差异。结果 本研究共纳入患者583名,线上组的TTR显著高于线下组(83.3% vs 50.3%,P<0.001)。在临床事件方面,线上组较线下组患者更少发生严重出血事件(0.4% vs 3.2%,P=0.004)、华法林相关急诊(4.1% vs 9.3%,P=0.014)和华法林相关住院(12.6% vs 6.7%,P=0.002),但轻微出血事件发生率要高于线下组(12.6% vs 6.7%,P=0.022)。此外,苜蓿草App线上管理能提高INR在正常范围内的百分比(78.0% vs 46.7%,P<0.001)。结论 苜蓿草App线上管理能够改善农村地区患者的抗凝管理质量。
综述
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  综述

  GABA受体调节剂在阿尔茨海默病治疗上的研究进展

  袁冬, 张云帆, 罗妙玲, 陈壮飞, 付玉

  2022, 57(21): 1810-1816. https://doi.org/10.11669/cpj.2022.21.006

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  阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是一种在老年人中发病率极高的神经退行性疾病,因其病因复杂,目前缺乏有效的治疗方法。AD往往伴随着神经递质水平的异常,伽马氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是大脑内主要的抑制性神经递质,对神经活动有重要影响。研究发现,给予GABA受体调节剂可改善AD脑内的兴奋和抑制(excitement/inhibition, E/I)平衡,为AD提供了1个早期治疗靶点。本文综述了GABA_A、GABA_B和GABA_C受体调节剂在AD上的作用效果。研究总体揭示GABA受体调节剂在低剂量下能够改善AD症状。
论著
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  论著

  基于GC-MS技术研究不同产地加工方法对香附挥发性成分的影响

  纪亮, 雷敬卫, 张维方, 贾豪, 李莹莹, 龚海燕

  2022, 57(21): 1817-1823. https://doi.org/10.11669/cpj.2022.21.007

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  目的 建立香附气质联用(GC-MS)方法,以其主要挥发性成分为指标,对不同产地加工方法处理的香附质量进行综合评价。方法 利用GC-MS技术完成香附挥发油中化学成分的定性鉴别,以其13个主要挥发性成分作为评价指标,利用聚类分析(CA)、主成分分析(PCA)、偏最小二乘法判别分析(PLS-DA)等多种化学计量学方法对不同产地加工方法处理的香附药材进行区分比较。结果 香附挥发油中共鉴别出37个成分,在煮制和蒸制过程中,分别有15个和7个成分逐渐消失。以13个主要挥发性成分作为评价指标,不同产地加工处理的香附化学成分存在明显差异,各成分在蒸煮过程中均有一定程度的损失,聚类热图显示各批样品主要分为两类,蒸制10、15 min及煮制8、12 min香附样品聚为一类,其余香附样品聚为一类。PCA结果显示“蒸制5 min”和“煮制2 min”样品的综合得分高于其他样品,其次是“直接晒干”“蒸制10 min”和“煮制4 min”,且煮制4 min、蒸制10 min后香附综合得分急剧下降;PLS-DA结果显示α-香附酮、圆柚酮、β-芹子烯和香附子烯为区分不同产地加工处理香附的标志性差异成分。结论 不同加工处理方法对香附药材化学成分影响较大,蒸制5 min和煮制2 min香附样品质量最佳,为较为良好的加工工艺,若农户条件不允许亦可采用直接晒干的方法,而煮制4 min、蒸制10 min后香附药材质量急剧下降,应为加工工艺的程度阙值。
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  论著

  茶黄素-3,3′-双没食子酸酯对人骨肉瘤细胞的抑制作用及转录组学分析

  何涛, 陈治宇, 杨超华, 王霖邦, 李翘楚, 占方彪, 王旸, 林晓红, 权正学

  2022, 57(21): 1824-1833. https://doi.org/10.11669/cpj.2022.21.008

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  目的 采用转录组学等技术探讨茶黄素-3,3′-双没食子酸酯(theaflavin-3,3′-digallate,TF3)对人骨肉瘤(HOS)细胞的抑制作用及其潜在机制。方法 分别使用不同浓度的TF3和体积分数0.05%的二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide, DMSO)处理HOS细胞后,采用CCK-8(cell counting kit-8)法、结晶紫染色、集落形成实验和流式细胞术来检测TF3对HOS细胞增殖的影响; Hoechst33258染色实验及流式细胞术检测TF3对HOS细胞凋亡的影响;Western blot检测HOS细胞增殖和凋亡相关蛋白的水平;采用转录组测序检测TF3处理组和对照组HOS细胞的差异基因表达情况,并使用生物信息学分析潜在分子机制。根据转录组测序结果,采用实时荧光定量PCR法检测各组细胞中分泌粒蛋白Ⅱ(SCG2),蛋白酪氨酸激酶受体B1(EPHB1)和紧密连接蛋白7(CLDN7) mRNA 的表达。结果 与对照组相比,TF3处理组中HOS细胞的增殖能力明显受到抑制(P＜0.05),同时细胞凋亡率显著增高(P＜0.05),呈浓度依赖性;增殖相关蛋白增殖细胞核抗原(PCNA)和细胞增殖抗原(Ki67)及抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)表达量降低,凋亡相关蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)的水平下降,凋亡标志蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-2相关X蛋白(Bax)、活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(cleaved caspase-3)和细胞色素C的表达量升高(P＜0.01);HOS细胞转录组测序结果显示,TF3处理组与对照组相比有809个差异表达基因(P-adjust＜0.05),其中596个上调,213个下调;基因本体论 (gene ontology,GO)主要富集于DNA复制的正调控、膜及蛋白结合等功能方面,京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)主要富集于缺氧诱导因子1信号通路、癌症通路及肿瘤坏死因子信号通路等包括凋亡在内与肿瘤相关的信号通路。与对照组相比,TF3处理组的SCG2, EPHB1, 和CLDN7 mRNA 表达水平下调(P＜0.05)。结论 TF3可能通过多靶点调控多种信号通路的活性,从而抑制HOS细胞增殖并促进其凋亡。

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  论著

  盐酸溴己新雾化气溶胶浓度测定及空气动力学粒径分布分析

  朱狄峰, 石萌, 洪雅雯, 赵剑岚, 钱仁云

  2022, 57(21): 1834-1841. https://doi.org/10.11669/cpj.2022.21.009

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  目的 建立液相色谱-三重四极杆串联质谱法(LC-MS/MS)测定盐酸溴己新雾化气溶胶浓度和分析其粒径分布,并比较注射器采样法及撞击器采样法的差异。方法 采用BEH C₁₈色谱柱(2.1 mm×100 mm,1.7 μm)分离,流动相为体积分数0.1%甲酸水和乙腈,分析时长为2 min,正离子模式下多反应监测测定。同时,对液质联用方法进行了方法学验证,采用该方法对注射器采样法及撞击器采样法采样获得的雾化气溶胶样本进行浓度测定,并基于撞击器采样法计算气溶胶的空气动力学粒径分布。结果 建立的方法专属性、线性、定量限、精密度、准确度、提取回收率和稳定性良好。注射器采样法下总体气溶胶平均药物浓度为17.2 mg·m^-3,撞击器采样法下则为16.8 mg·m^-3。基于撞击器采样法分析得到雾化时间在5 和45 min的气溶胶平均质量中值空气动力学粒径(MMAD)分别为2.21 和2.24 μm,几何标准偏差(GSD)分别为2.76和2.75。结论 本测定方法灵敏度高,精密度好,适用于盐酸溴己新雾化气溶胶浓度测定和粒径分布分析。两种样本采集方式的浓度测定结果基本一致,结果可为吸入制剂雾化气溶胶分析提供参考。
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  论著

  基于UHPLC-LTQ-Orbitrap-MS/MS技术快速分析保心宁胶囊中的化学成分

  杜亚强, 杨欢, 谭春梅, 陈碧莲, 罗镭

  2022, 57(21): 1842-1850. https://doi.org/10.11669/cpj.2022.21.010

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  目的 建立高效,稳定的超高效液相色谱-线性离子阱轨道阱串联质谱联用(UHPLC-LTQ-Orbitrap-MS/MS) 方法,系统、全面地定性分析中药制剂保心宁胶囊中的化学成分组成。为保心宁胶囊质量控制方法的开发,标准的完善以及临床应用提供依据。方法 采用UHPLC-LTQ-Orbitrap-MS/MS对保心宁胶囊中的化学成分进行快速分析。通过UHPLC-LTQ-Orbitrap-MS/MS扫描的到的化合物精确分子量,对照品和多级碎片离子信息,并结合相关文献以及裂解规律,实现对保心宁胶囊的准确定性分析。结果 共鉴定出103种化学成分,包括萜类、皂苷类、酚酸类、黄酮类、有机酸类、香豆素类、苯酞类及姜黄素类等,并对化合物的药材归属进行了分类。结论 本研究建立了对保心宁胶囊中化学成分的快速定性分析的方法,为保心宁胶囊的质量评价指标及药效物质基础研究提供参考。
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  论著

  HPLC测定磷酸二甲啡烷原料药中的三个异构体杂质

  魏萍, 李宁, 刘伟, 刘为中, 何广卫

  2022, 57(21): 1851-1854. https://doi.org/10.11669/cpj.2022.21.011

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  目的 建立磷酸二甲啡烷原料药中3个异构体杂质的定量分析方法。方法 流动相为正己烷-异丙醇-甲醇-三氟乙酸-二乙胺(850∶100∶50∶1∶0.5),流速为1.0 mL·min^-1,采用CHIRALCEL^® OZ-H(4.6 mm×250 mm,5 μm)色谱柱,检测波长为215 nm,柱温35 ℃,进样量20 μL,以主成分自身对照法计算异构体含量。结果 磷酸二甲啡烷主峰与对映异构体杂质M分离度大于1.5、杂质G与杂质I之间分离度大于1.0杂质,M、G、I分别在(0.518 0~1.554 0) (0.508 0~1.524 0) (0.507 5~1.522 5) μg·mL^-1内线性关系良好(相关系数r分别为0.995 0、0.999 5、0.999 5);相对主成分的校正因子分别为1.19、0.99、1.03;加样回收率分别为112.3%、88.3%、102.9%(n=9);定量限为0.508 5、0.526 0、0.507 5 μg·mL^-1;检测限为0.152 6、0.157 8、0.169 2 μg·mL^-1。3批样品结果异构体杂质M最大值为0.017%,杂质G、I均小于检测限。结论 该方法简便,准确度,重复性良好,可用于检测磷酸二甲啡烷合成工艺中产生的3个异构体杂质。

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  论著

  免疫检查点抑制剂安全性研究及不良反应防治

  任晓蕾, 詹轶秋, 张春燕, 黄琳, 张晓红

  2022, 57(21): 1855-1859. https://doi.org/10.11669/cpj.2022.21.012

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  目的 探讨免疫检查点抑制剂相关不良反应的发生特点,为临床用药安全提供依据。方法 汇总整理我院2020年1月至2022年4月报告的免疫检查点抑制剂相关的不良反应病例进行分析和再评价。结果 25例免疫检查点抑制剂相关不良反应涉及药物包括卡瑞利珠单抗8例、信迪利单抗6例、替雷利珠单抗4例、度伐利尤单抗3例、帕博利珠单抗3例及纳武利尤单抗1例。其中严重程度为严重的13例(52%),一般的12例(48%)。25例报告中男性19例,女性6例,最小年龄26岁,最大年龄81岁,平均年龄(62.40±15.38)岁。原患疾病包括肺癌、骨肿瘤、食管癌、膀胱癌、肝癌及胰腺癌。不良反应临床表现以免疫相关肺炎、内分泌毒性及心脏毒性为主。药品不良反应(ADR)发生时间从用药当天到首次用药后329 d不等。结论 临床应关注免疫检查点抑制剂的安全性问题,只有妥善管理好免疫治疗相关不良反应,才能更好的实现肿瘤免疫治疗。
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  论著

  美国竞争性仿制疗法审评路径研究及启示

  姚雪芳, 俞子静, 李鹏辉

  2022, 57(21): 1860-1864. https://doi.org/10.11669/cpj.2022.21.013

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  目的 分析美国竞争性仿制疗法审评路径,为我国仿制药审评政策提供参考。方法 通过制度研究与描述性统计,全面梳理与分析了美国竞争性仿制疗法审评路径的制度内容与实施效果。结果 美国竞争性仿制疗法直接与药品市场竞争状态挂钩,通过资格认定,并设置上市前与上市后双向激励措施,制度实施效果较好。截至2022年1月,FDA已批准具有竞争性仿制疗法资格的仿制药167项。结论 我国亦面临鼓励“竞争不充分”的仿制药研发的问题,建议从《中国药品上市目录集》、单独的加快审评路径、首仿药市场独占期等方面完善现有政策,有效加快缺乏竞争的仿制药上市进程。