熵是一个源于物理学的概念,表示物质紊乱的程度。熵增定律是揭示事物消亡的自然规律。在生物学领域,也可用熵来度量生命活动过程中的质量,一般来说,生物熵越低越好。生命体依赖其自组织、防御、自愈、抗磨损和适应等负熵能力来对抗熵增,从而逆转疾病抵抗衰老,保持健康。而药物治疗的实质是作为外部干预的力量,通过增强以上某种或几种能力,产生负熵效应,协助机体恢复至有序状态。笔者探讨了生物熵在药物研究中的应用,期望未来能够利用生物熵更正确地认识药物靶点、解释药物作用机制、设计新药以及科学地评估药物(包括中药)的疗效及安全性。

随着科学技术的快速发展,3D打印技术在个性化药物制造的应用日益成熟,为患者和制药行业提供了创新的解决方案。由于3D打印过程的集成化,可调控参数较多,为保证产品质量,需要对打印过程进行分析监控,从而优化打印过程,降低风险。过程分析技术(process analytical technology, PAT)可通过系统控制措施来确保产品质量与预期用途之间的一致性,解决了制药生产批抽样检验带来的局限性、偶然性和滞后性等问题,因此制药工业界已开始引入PAT来共同管理生产过程。基于以上背景,为整合当前研究成果,识别PAT应用中的挑战与机遇,从而为行业的实践和未来研究提供参考,笔者简要介绍了PAT相关法规、模型建立方法,列举了常用的PAT工具,总结了PAT在药物3D打印过程中的应用,并结合PAT的优点和国内外应用现状,评估当前监管环境,分析了目前3D打印药物及PAT面临的挑战。

目的 研究薤白不同极性部位的化学成分。方法 通过萃取法、硅胶柱色谱、反相硅胶(ODS)柱色谱、半制备高效液相等分离技术对薤白中的化学成分进行分离纯化,并采用高分辨电喷雾质谱和核磁共振波谱(NMR)等技术对化合物进行结构鉴定;同时,利用2,2-二苯基-1-苦基肼自由基(DPPH·)和2,2'-氨基-二(3-乙基-苯并噻唑啉磺酸-6)铵盐自由基(ABTS·)清除法测定各化合物的体外抗氧化活性。结果 从薤白中分离得到24个化合物,其中,石油醚部位2个,分别鉴定为:油酸(1)和月桂酸(2);二氯甲烷部位5个,分别鉴定为山柰素(3)、异鼠李素(4)、齐墩果酸(5)、菝葜皂苷元(6)和替告皂苷元(7);正丁醇部位16个,分别鉴定为(+)-儿茶素(8)、槲皮苷(9)、哈巴苷(10)、木兰花碱(11)、辛弗林(12)、没食子酸(13)、紫丁香苷(14)、胸苷(15)、鸟苷(16)、β-谷甾醇(17)、豆甾醇(18)、胡萝卜苷(19)、邻苯二甲酸二丁酯(20)、L-色氨酸(21)、7,7'-双-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8,8'-二羟甲基-四氢呋喃-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(22)和晚香玉苷B(23);水部位1个,鉴定为甜菜碱(24)。体外抗氧化结果显示,化合物9对DPPH·和ABTS·的清除能力最强,IC₅₀分别为(0.32±0.11) mg·mL^-1和(0.03±0.02) mg·mL^-1。结论 化合物2~5、8~12、20和22~24均为首次从该植物中分离得到,其中化合物22和23首次从百合科植物中分离得到。

目的 建立同时测定构树叶中22种无机元素含量的电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)联用方法,分析不同产地构树叶无机元素的差异性,并对重金属及有害元素的安全性和健康风险进行评估,为构树叶的质量评价与资源的有效开发提供参考。 方法 构树叶微波消解后,22种元素以其相对分子质量相近的元素为内标,采用ICP-MS法测定,进行方法学考察后,测定样品,利用正交偏最小二乘法(OPLS-DA)比较不同产地无机元素的差异性,以单项污染指数(Pi)和综合污染指数(Pc)进行安全性评价,并通过计算每日摄入的最大重金属量(EDI)、靶标危害系数(THQ)和致癌风险(CR)对其进行健康风险评估。 结果 22种元素测定的线性关系良好,相关系数r²≥0.991,精密度、稳定性、重复性试验相对标准差(RSD)值均符合分析要求,各元素的检出限在0.000 6~1.687 3 μg·L^-1之间,回收率在83.63%~106.58%之间。测定不同产地的24批构树叶样品,构树叶中元素K、Ca、Mg、P的含量较高,分别为19 098、5 258、4 882、2 904 mg·kg^-1。主成分分析得到5个主因子,共筛选出Co、Al、Fe、Ni、Sr、Mg、K为构树叶的主要特征性元素。Pi和Pc均为优良安全等级,EDI和CR结果表明,构树叶重金属及有害元素对人体健康没有潜在的风险,但THQ提示构树叶样品中的As元素可能对人体健康有影响。结论 构树叶中含有丰富的无机元素,重金属及有害元素对人体健康影响较小,人体所必需的K、Ca、Mg、Fe、Na、Zn等元素的含量均较高。此方法灵敏度高、快速、准确,可用于构树叶无机元素的定量分析,对其无机元素的研究具有重要价值。

目的 鉴定分析污染中药的芽孢杆菌种类。方法 筛选更适用于gyrB基因扩增条件的反应体系,并对污染中药制剂、中药材、饮片和中药提取物的芽孢杆菌进行测序,通过对比基因序列和构建系统发育树分析污染菌的种类和同源性。结果 枯草芽孢杆菌是各类样品中最常见的污染菌,其次为贝莱斯芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌和解淀粉芽孢杆菌等,并检出条件致病菌蜡样芽孢杆菌;gyrB基因对芽孢杆菌各种、亚种具有较好的分辨力,能够有效区分同一种污染菌在不同生产企业间的菌株亲缘关系,并呈现来源的相关性。结论 为保证中药产品的质量和安全性,生产企业需加强从生产过程的源头控制原辅料带来的污染,根据中药品种的特性选择适宜的灭菌工艺。

目的 探讨柴胡皂苷A(saikosaponin A,SA)调节白细胞介素(interleukin,IL)-6/酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2,JAK2)/信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)通路对反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)大鼠炎性损伤的影响。方法 SD大鼠随机分为RE组、正常组、SA低剂量组(灌胃12.5 mg·kg^-1 SA)、SA高剂量组(灌胃50 mg·kg^-1 SA)、奥美拉唑组(灌胃2 mg·kg^-1奥美拉唑)、SA高剂量+IL-6激活剂重组大鼠IL-6蛋白(recombinant rat IL-6 protein,rRIL-6)组(灌胃50 mg·kg^-1 SA+腹腔注射0.05 mg·kg^-1 rRIL-6),每组12只。除正常组外,其他组大鼠均需通过结扎前胃+部分结扎外置幽门法构建RE模型,建模成功第二天开始给药,给药1天1次,持续2周。检测大鼠食管黏膜损伤率;苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining,HE)检测食管组织的病理学变化;酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测食管组织中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)、IL-8水平;末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法(terminal dexynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling,TUNEL)检测食管组织中的细胞凋亡;免疫组化染色检测食管组织中紧密连接蛋白-5(claudin-5)表达;Western blot检测食管组织中IL-6、磷酸化JAK2(p-JAK2)、p-STAT3蛋白。结果 与正常组相比,RE组大鼠食管组织紧密性降低,且有大量炎性细胞浸润,食管黏膜损伤率、食管组织中TNF-α、COX-2、IL-8水平、细胞凋亡率、IL-6、磷酸化-JAK2(p-JAK2)、p-STAT3蛋白表达升高,食管组织中claudin-5平均光密度值降低(P<0.05);与RE组相比,SA低剂量组、SA高剂量组、奥美拉唑组大鼠食管组织病理损伤减轻,食管黏膜损伤率、食管组织中TNF-α、COX-2、IL-8水平、细胞凋亡率、IL-6、p-JAK2、p-STAT3蛋白表达降低,食管组织中claudin-5平均光密度值升高(P<0.05);与SA高剂量组相比,SA高剂量+rRIL-6组大鼠食管组织病理损伤严重,食管黏膜损伤率、食管组织中TNF-α、COX-2、IL-8水平、细胞凋亡率、IL-6、p-JAK2、p-STAT3蛋白表达升高,食管组织中claudin-5平均光密度值降低(P<0.05)。结论 SA可能通过抑制IL-6/JAK2/STAT3信号通路改善RE大鼠炎性损伤。

目的 研究姜黄的超临界CO₂萃取工艺及其解酒护肝作用。方法 以萃取物得率、姜黄素和α-姜黄烯含量为评价指标,采用单因素试验和正交试验设计对夹带剂加入量、萃取压力、萃取温度、萃取时间、分离釜压力和温度等工艺参数进行优化,采用小鼠醉酒模型、大鼠醉酒模型和小鼠亚急性酒精性肝损伤模型评价姜黄超临界萃取物的解酒功效、途径和护肝作用。结果 姜黄超临界CO₂萃取的最佳工艺为:萃取压力30 MPa,萃取温度55 ℃,加入药材重量1 倍的乙醇作为夹带剂,萃取时间2 h,分离釜压力与储罐压力一致,分离釜温度40 ℃,50 ℃减压回收乙醇。此外,姜黄超临界萃取物可以显著降低小鼠醉酒后的睡眠时间和醒酒实验(P<0.01),提高大鼠体内的乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)平(P<0.01),还可以降低亚急性肝损伤模型小鼠的血清中总胆固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)和总胆红素(total bilirubin, TBIL)水平(P<0.01)。结论 本研究制备工艺萃取率高、稳定可行、制备的姜黄超临界萃取物具有较好的解酒功效和降低亚急性酒精性肝损伤作用。

目的 制备白花丹醌(plumbagin,PLB)透明质酸-癸烯基丁二酸酐(HA-DSA)新型纳米胶束,并对其质量及体外释药规律进行研究。方法 首先合成载药材料HA-DSA,再以粒径为指标,用Box-Behnken响应面优化PLB-HA-DSA处方工艺,采用透析法评价PLB-HA-DSA的体外释放并拟合最优方程。结果 PLB-HA-DSA 最佳处方工艺为:有机相-水相(1∶20),药物与材料比为1∶11; PLB-HA-DSA 呈球状分布,粒径为 (110.71±2.03) nm,Zeta电位为(-42.12±2.34) mV,包封率为(92.12±0.06)%,载药量为 (5.13±1.06)%;体外释放实验中,PLB-HA-DSA 累积释放度较原料药明显减慢。结论 本研究成功制备得到PLB-HA-DSA纳米胶束,可减缓PLB的体外释放,具有一定的缓释作用。

目的 姜黄素(Cur)具有良好的抗胃癌活性,但因其水溶性差,碱性pH条件下易降解,限制其在临床上的应用。本课题通过制备载Cur形状记忆聚碳酸亚丙酯-聚乙二醇(PPC-PEG)新型胃滞留给药系统来提高Cur的体内生物利用度。方法 制备Cur环糊精包合物(Cur_β-CD)并负载到PPC-PEG复合薄膜上,制备出可形变展开型胃滞留给药系统(Cur_β-CD_PPC-PEG),并对其进行特性表征、体外人胃癌细胞(SGC-7901)增殖抑制分析和大鼠体内药动学分析等。结果 经环糊精包合后,Cur_β-CD水溶性是Cur原料药的35.85倍。复合薄膜PPC-PEG(7.5∶2.5)在37 ℃条件下的形变恢复率为88.6%;将Cur_β-CD负载于PPC-PEG后,Cur与复合薄膜为物理共混,负载后的Cur热稳定性良好;Cur的载入对PPC-PEG载体的形状记忆性能产生一定的影响,但仍满足作为形变胃滞留剂型对形变恢复率的要求。Cur_β-CD_PPC-PEG胃滞留给药系统体外释药48 h的累积释放率为71.42%。Cur_β-CD_PPC-PEG体外抑制胃癌SGC-7901细胞增殖效果良好,作用48 h的细胞增殖抑制率可达86.64%。药动学结果表明,Cur_β-CD_PPC-PEG药-时曲线下面积 ( AUC_0-24)和体内滞留时间(MRT_0-24)分别是Cur的9.73倍和2.95倍。结论 本研究成功制备出一种新型的基于形状记忆PPC-PEG复合膜的载Cur_β-CD胃滞留递药系统,该系统在48 h内具有良好的药物控释作用,药效时间长,生物利用度高。

目的 采用气相色谱-质谱联用法(GC-MS)对不同基原来源的天然没药和胶质没药进行成分鉴别及特征图谱的研究。方法 以分子鉴定技术鉴定没药的基原研究为基础,采用GC-MS对10批次胶质没药和15批次天然没药的挥发油成分进行定性分析。同时,通过中药色谱指纹图谱相似度评价系统分别建立天然没药和胶质没药的特征图谱,对不同基原、相同商品类型的没药与其共有模式图进行相似度评价。结果 天然没药的挥发性成分远多于胶质没药,胶质没药主要含有低沸点成分,天然没药则低、高沸点成分兼具,两者挥发油主要成分均为倍半萜类化合物。结论 天然没药和胶质没药特征图谱差异明显,相同商品类型但是基原不同的没药之间挥发性成分无明显差异。天然没药与胶质没药挥发性成分差异明显,没药挥发性成分与商品类型有关,与基原无关。

目的 采用超高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC-QE-Orbitrap-MS/MS)技术分析骨康胶囊的化学成分。方法 该药物用体积分数70%甲醇提取液采用Hypersil GOLD C₁₈(2.1 mm×100 mm, 1.9 μm)色谱柱,以0.1%甲酸水溶液-乙腈为流动相梯度洗脱,流速为0.3 mL·min^-1,柱温45 ℃,进样量1 μL。采用电喷雾离子源(ESI),在正、负离子同时扫描模式下采集骨康胶囊的质谱数据,利用软件结合对照品比对、数据库匹配、文献报道及质谱规律对骨康胶囊化学成分进行分析鉴定。结果 从骨康胶囊中共鉴定出137个化合物,主要包括黄酮类、皂苷类、有机酸类、香豆素类等,其中27个化合物通过对照品比对鉴定,均明确药材来源归属。结论 该方法快速、高效地分析出骨康胶囊的主要化学成分,为其药效物质基础及质量控制的后续研究奠定基础。

目的 建立定量检测谷氨酸中细菌内毒素的方法,并验证其可行性。方法 依据《中国药典》2020年版通则1143细菌内毒素检查法中动态显色法的标准,采用两个厂家的鲎试剂,通过细菌内毒素标准曲线的可靠性验证实验、供试品前处理中所用试剂钙离子缓冲液及磷酸氢铵钠的干扰实验、供试品的干扰实验及外加内毒素回收实验,成功建立了谷氨酸中细菌内毒素的检测方法,并对3批供试品进行了定量检测。结果 将供试品与磷酸氢铵钠一起溶解,配制成质量浓度为20 mg·mL^-1的谷氨酸溶液,以钙离子缓冲液稀释至5 mg·mL^-1以下,对细菌内毒素检查无干扰作用。3批供试品的内毒素含量均小于限值12 EU·g^-1,相对标准偏差(RSD)均<10%,阳性回收率在50%~200%,符合规定。结论 本研究所建立的细菌内毒素检查方法可用于谷氨酸的细菌内毒素检查,控制其产品质量。

目的 通过对NIFDC-PT-288《药品中金黄色葡萄球菌检验能力验证计划》、NIFDC-PT-340《药品中需氧菌总数计数能力验证计划》和NIFDC-PT-446《药品中霉菌和酵母菌总数计数能力验证计划》能力结果的分析研究,评价全国范围内参加实验室的药品微生物检验水平,使监管机构掌握药品检验实验室的微生物能力状况,提高实验室能力水平。方法 从结果满意率、发现问题和技术要点对结果进行了分析;从实验室类型、实验室数量、能力情况对实验室能力进行了分析。结果 省级食品药品检验机构结果满意率为95.7%(NIFDC-PT-288)、86.4%(NIFDC-PT-340)和100.0%(NIFDC-PT-446);地市(县、区)级食品药品检验机构结果满意率为95.5%(NIFDC-PT-288)、83.9%(NIFDC-PT-340)和92.5%(NIFDC-PT-446),企业实验室结果满意率为86.7%(NIFDC-PT-288)、65.7%(NIFDC-PT-340)和80.2%(NIFDC-PT-446),其他类型实验室结果满意率为100.0%(NIFDC-PT-288)、61.5%(NIFDC-PT-340)和86.7%(NIFDC-PT-446)。结论 三项微生物能力验证项目的成功开展,为实验室提供了有效的外部质量控制手段,也为监管机构掌握全国药品实验室微生物检测的能力状况提供了一手资料,药品检验实验室微生物定性检测能力较好,微生物的定量检测能力有待提高。