中国药学杂志

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    多肽修饰的pH敏感脂质体研究进展
    于平华, 梁菊, 赵欢乐, 龙登高
    2018, 53(11): 849-853. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.11.001
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    多肽修饰的pH敏感脂质体作为药物或核酸的载体可以主动靶向肿瘤部位,使抗肿瘤药物或核酸在特定区域释放,降低药物对正常组织或细胞的毒副作用、提高药物/核酸的治疗效果。笔者主要从多肽修饰的pH敏感脂质体的释药机制、修饰方式和应用等方面进行综述,为多肽修饰的pH敏感脂质体的制备及抗肿瘤药物载体设计方面的研究提供相应参考。
    • ·论著·
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    菟丝子拟雌激素部位在大鼠血清和粪便中的代谢成分分析
    王靖雅, 李文兰, 孙向明, 阎新佳, 徐蓓蕾, 宋辉, 王欣晨
    2018, 53(11): 854-861. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.11.002
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    目的 鉴定具有拟雌激素作用的菟丝子在大鼠血清和粪便中的代谢产物,为阐明其药效物质基础提供依据。方法 采用HPLC-ESI-MS/MS技术,通过一级质谱信息初步推测化合物的相对分子质量和分子式,结合部分标准品的保留时间、碎片离子信息、质谱裂解规律及参考文献数据对菟丝子拟雌激素活性部位进入血清和粪便中的化学成分进行结构表征。结果 在给予菟丝子拟雌激素活性部位后的大鼠含药血清中共鉴定出5个原型成分及4个代谢产物,在给药后的粪便中共鉴定出11个化学成分,包括5个原型成分和6个代谢产物。结论 通过血液和粪便之间的对比分析,推测出菟丝子化合物在体内的主要代谢途径,为菟丝子拟雌激素作用物质基础研究提供了参考。
  • ·论著·
    吲哚鬼臼毒素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究
    田丹丽, 张弋, 邵佳, 梁春坡, 陈虹
    2018, 53(11): 862-868. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.11.003
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    目的 设计合成5-取代吲哚-3-表鬼臼毒素类衍生物,研究其抗肿瘤活性。方法 以鬼臼毒素为原料,将鬼臼毒素与吲哚类化合物经一系列反应合成目标化合物。采用MTT法测试所有的目标化合物对人宫颈癌细胞HeLa细胞,人慢性髓性白血病急变期细胞K562及其阿霉素耐药株K562/A02细胞的抗肿瘤活性。结果 共合成了10个未见文献报道目标化合物,其结构经1H-NMR、13C-NMR及HR-ESI-MS分析确证。所有目标化合物均具有不同程度的体外细胞毒活性,大部分化合物对耐药的K562细胞具有较好的细胞毒活性。结论 5-取代吲哚-3-表鬼臼毒素类衍生物有较好的抗肿瘤活性,值得进一步深入研究。
  • ·论著·
    黄连对脂多糖诱导大鼠肝细胞损伤的保护作用
    韩春杨, 孙桃桃, 徐婧, 刘亚云, 刘翠艳
    2018, 53(11): 869-875. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.11.004
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    目的 探讨黄连(RC)对脂多糖(LPS)诱导的大鼠肝细胞(BRL)炎性损伤的保护作用及其机制。方法 体外构建LPS诱导的BRL细胞损伤模型,用0.175 mg·mL-1和0.1 mg·mL-1的RC水提液(试验药物)和地塞米松(阳性对照药物)对模型细胞进行干预处理。采用CCK-8法筛选确定LPS及RC水提液的最适试验浓度,流式细胞术检测BRL细胞凋亡率,RT-PCR检测Toll样受体4/核转录因子-κB(TLR4/NF-κB)、Toll样受体4/干扰素调节因子3(TLR4/IRF3)2条信号传导通路和相关炎性因子[肿瘤细胞坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)]mRNA相对表达量,Western blot和免疫细胞荧光染色法检测NF-κB p65蛋白的表达情况。结果 ①与空白对照组相比,0.1 mg·mL-1 LPS与BRL细胞作用24 h后,BRL细胞存活率明显降低(P<0.01),细胞凋亡率明显增加(P<0.01),细胞TLR4、NF-κB、IRF3、TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA表达明显升高(P<0.01),NF-κB p65蛋白表达上升;②分别用0.175和0.1 mg·mL-1的RC水提液进行干预后,与模型组相比,BRL细胞存活率显著增加(P<0.01),细胞凋亡率显著降低(P<0.01),TLR4、NF-κB、IRF3、TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA及NF-κB p65蛋白表达量明显降低(P<0.01)。结论 RC水提液对LPS诱导的BRL细胞炎性损伤具有较好的保护作用,其机制可能与抑制细胞凋亡、减少TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症反应因子的释放,抑制NF-κB p65蛋白核转移,阻碍R4/NF-κB、TLR4/IRF3 2条信号通路的传导等有关。
  • ·论著·
    远志寡糖酯抗β淀粉样蛋白25-35诱导的SH-SY5Y细胞损伤的作用研究
    桑旭星, 杨依, 唐晓丽, 姜艳艳, 方芳
    2018, 53(11): 876-881. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.11.005
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    目的 探讨远志寡糖酯抗β淀粉样蛋白25-35诱导SH-SY5Y细胞损伤的作用及相关机制。方法 不同浓度的远志寡糖酯与SH-SY5Y细胞孵育1 h,再与25 μmol·L-1的β Amyloid Fragment25-35(Aβ25-35)共同孵育24 h。四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测细胞存活率;流式细胞仪检测细胞凋亡;生化法测定细胞上清液中乳酸脱氢酶(LDH)含量及细胞内超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)的含量;Western blot检测胞内凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax的表达。结果 远志寡糖酯能够显著提高Aβ25-35损伤的SH-SY5Y细胞存活率,降低细胞凋亡率,减少细胞LDH释放,增加胞内SOD活性并降低MDA含量,增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,降低凋亡蛋白Bax的表达。结论 远志寡糖酯能够对抗Aβ25-35诱导的SH-SY5Y细胞损伤,与抗氧化损伤和减少细胞凋亡有关。
  • ·论著·
    康复新对湿热型大鼠溃疡性结肠炎的治疗作用及机制初探
    余万鑫, 张俊, 唐苗, 沈咏梅, 桑苗, 刘衡, 赵昱, 张成桂
    2018, 53(11): 882-887. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.11.006
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    目的 研究康复新肠道给药对湿热证联合三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的大鼠溃疡性结肠炎(UC)的作用,并初步探讨其作用机制。方法 采用高脂、高糖饮食复制大鼠湿热证,再联合TNBS建立大鼠湿热型UC模型,分别给予柳氮磺吡啶,康复新高、中、低剂量进行灌肠,通过测定疾病活动指数(DAI)、结肠黏膜损伤指数(CMDI)和病理组织学评分(HS),采用酶联免疫吸附法检测血清中白细胞介素(IL)-8、IL-17,结肠黏膜中IL-2、髓过氧化物酶(MPO)、表皮生长因子(EGF)、肿瘤坏死因子(TNF)-α的含量。结果 与模型对照组相比,康复新高剂量组能显著降低湿热型UC大鼠的DAI、HS、CMDI评分(P<0.01,P<0.05),康复新各组能减少湿热型UC大鼠血清IL-8、IL-17和结肠组织MPO、TNF-α的表达,增加大鼠IL-2、EGF的表达,差异有统计学意义(P<0.01)。结论 康复新灌肠给药对湿热型UC大鼠有一定的治疗作用,其作用机制可能与下调IL-8、IL-17、MPO、TNF-α的表达,上调IL-2、EGF的表达有关。
  • ·论著·
    马尼地平对映异构体的手性拆分及其盐酸盐的药效学研究
    马美玲, 刘玉海, 陈东, 王芳
    2018, 53(11): 888-893. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.11.007
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    目的 自拟合成路线对马尼地平对映异构体进行手性拆分,并对比其盐酸盐的降压效果。方法 采用化学成盐析晶法,利用马尼地平对映异构体与不同的手性拆分剂[D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸及L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸]所生成的盐在特定的溶剂中溶解性的差异实现手性拆分,分别得到S型和R型马尼地平;通过植入式生理信号遥感测压监测系统(DSI)监测已给药盐酸马尼地平、S-盐酸马尼地平、R-盐酸马尼地平前后的自发性高血压大鼠(SHR)的收缩压、舒张压、平均动脉压等数值变化情况。结果 自拟合成路线的拆分工艺简单、可操作性强,得到的S型和R型对映异构体的ee值和纯度都较高;在SHR模型中,S-盐酸马尼地平组与盐酸马尼地平组降压效果相当;R-盐酸马尼地平无降压作用。结论 马尼地平对映异构体的手性拆分研究具有一定的科学价值,对提高药效和用药安全、开发马尼地平单一对映体新药都具有重要意义。
  • ·论著·
    基于皮肤、血液双位点同步微透析技术的雷公藤甲素纳米乳体内药动学研究
    杨盟, 杨帝顺, 顾永卫, 唐晓萌, 刘继勇
    2018, 53(11): 894-899. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.11.009
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    目的 采用皮肤、血液双位点同步微透析技术研究雷公藤甲素普通凝胶、纳米乳、纳米乳凝胶在大鼠皮肤和血液中的药动学过程。方法 微透析系统包括皮肤线性探针和血管同心圆探针,分别用来测定雷公藤甲素在皮肤、血液中的回收率。SD大鼠腹部脱毛后植入皮肤探针、血管同心圆探针。以空白PBS为灌流液,平衡1 h 后各组动物腹部分别给予雷公藤甲素普通凝胶、雷公藤甲素纳米乳和雷公藤甲素纳米乳凝胶。每隔30 min收集1次透析液,连续收集12 h。采用LC-MS测定透析液中雷公藤甲素的含量。结果 雷公藤甲素纳米乳和纳米乳凝胶皮肤和血液的AUC0-t明显高于雷公藤甲素普通凝胶,且雷公藤甲素纳米乳凝胶缓释效果更加明显,显著提高了雷公藤甲素的生物利用度。结论 皮肤、血液双位点同步微透析技术能够检测大鼠皮肤及血液内药物浓度,为雷公藤甲素的药动学研究提供了新方法。
  • ·论著·
    转铁蛋白修饰的去氢骆驼蓬碱磁纳米脂质体的制备及抑瘤效果评价
    唐小慧, 木尼热·库尔班, 焦敏, 王梅
    2018, 53(11): 900-905. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.11.010
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    目的 制备转铁蛋白修饰的去氢骆驼蓬碱磁纳米脂质体,并考察其体外性质及抑瘤效果。方法 采用逆相蒸发法制备转铁蛋白修饰的去氢骆驼蓬碱磁纳米脂质体,考察形成脂质体的粒径、Zeta电位、包封率、载药量、释放度和血浆稳定性等性质以及对肝癌和脑胶质瘤的细胞毒性。结果 成功制备转铁蛋白修饰的去氢骆驼蓬碱磁纳米脂质体,脂质体粒径为(184.7±8.08)nm,ξ电位为(-12.4±0.896)mV,包封率为(84.67±6.26)%,载药量为(9.14±4.54)%。转铁蛋白修饰的去氢骆驼蓬碱磁纳米脂质体与去氢骆驼蓬碱溶液相比,释放更加缓慢, 在大鼠血浆中更稳定。细胞毒性实验结果表明,给予去氢骆驼蓬碱磁纳米脂质体48 h后,在磁场条件下细胞抑制作用更强,与非磁场条件下相比有显著性差异(P<0.05)。结论 采用该法可成功制备转铁蛋白修饰的不去氢骆驼蓬碱磁纳米脂质体,且脂质体对肝癌和人脑胶质瘤细胞有明显的抑制作用。
  • ·论著·
    分子靶向药物索拉非尼微晶制剂的制备及其裸鼠体内抗肿瘤活性研究
    蒋征奎, 李晓, 王学方
    2018, 53(11): 906-911. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.11.011
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    目的 制备分子靶向药物索拉非尼(sorafenib)的微晶制剂,确定其在体内的缓释性质与是否具有对肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的长效抗肿瘤活性。方法 制备索拉非尼的增溶制剂与微晶制剂,建立HCC细胞MHCC97-H的皮下肿瘤模型,在MHCC97-H细胞皮下肿瘤中分别注射索拉非尼的增溶制剂或微晶制剂,在系列时间点留取实验动物的血液或肿瘤组织标本,通过检测血液与肿瘤标本中索拉非尼的含量确定微晶制剂是否具有缓释特性。进一步,在皮下肿瘤组织中分别注射索拉非尼的增溶制剂或微晶制剂,检测肿瘤组织在免疫缺陷小鼠皮下的生长情况。以定量PCR(qPCR)检测皮下肿瘤中上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)相关指示分子的mRNA表达。从皮下肿瘤组织表面剥取性状良好的组织微块,移植于免疫缺陷小鼠肝脏,检测不同组皮下肿瘤中HCC细胞在肝脏原位的生长情况。结果 与索拉非尼增溶制剂相比,索拉非尼微晶制剂具有缓释特性。单次给予索拉非尼微晶制剂能够实现对HCC皮下肿瘤的抑制作用。结论 制备得到分子靶向药物索拉非尼微晶制剂,其具明确的抗肿瘤活性。
  • ·论著·
    两种芽胞悬液形式生物指示剂的耐热性研究
    王似锦, 武永秀, 肖璜, 马仕洪, 胡昌勤
    2018, 53(11): 912-917. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.11.012
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    目的 建立油浴法测定芽胞悬液形式的湿热灭菌用生物指示剂的D值以及Z值。方法 将芽胞悬液密封于玻璃毛细管内,置恒温的油浴仪内达到灭菌条件,采用残存曲线法测定不同温度下的D值,并计算Z值。结果 嗜热脂肪地芽胞杆菌(Geobacillus stearothermophilus ATCC7953)芽胞悬液在117、121和125 ℃下的D值为7.04、2.18和0.65 min,Z值为7.75 ℃。生孢梭菌[Clostridium sporogenes CMCC(B)64941]芽胞悬液在95、100和105 ℃下的D值为11.36、2.85和0.45 min,Z值为7.14 ℃。结论 油浴法直接模拟液体制剂的灭菌,能够方便、准确的测定芽胞悬液形式的生物指示剂D值和Z值,线性水平良好(r2均达到0.980 0以上),可用于制药行业芽胞悬液形式的湿热灭菌用生物指示剂的耐热性研究。
  • ·论著·
    高效液相色谱质谱联用分析硫酸多黏菌素B中的未知杂质
    张含智, 秦峰, 刘浩
    2018, 53(11): 918-924. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.11.013
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    目的 建立基于HPLC-MS/MS对硫酸多黏菌素B中未知杂质的结构分析方法。方法 采用Agilent 1260-6550 Q/TOF-MS液质联用仪,选择Diamonsil Plus C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5 μm),以0.01 mol·L-1 CF3COOH-CH3CN(95∶5)溶液为流动相A,0.1%甲酸的CH3CN溶液为流动相B,流动相A-流动相B=79∶21,等度洗脱,流速为1 mL·min-1,检测波长为215 nm。质谱检测器采用电喷雾离子源(ESI),正离子扫描,一级质谱及二级质谱扫描范围(m/z ):50~1 700。通过对比已知组分如多黏菌素B1、B2等与未知组分的二级质谱的异同,推断杂质结构。采用254 nm低压汞灯作为光化学反应(帕特诺-比希反应)的光源,以丙酮-水(50/50,V/V)作为反应试剂。结果 推断出硫酸多黏菌素B原料药及制剂中7个未知杂质的结构,其中含量最大的未知杂质经光化学反应结合二级质谱推测结构为双键化多黏菌素B1(命名为7′-烯基多黏菌素B1),双键位于酰基脂肪链末端。结论 7′-烯基多黏菌素B1为首次报道,本方法为药物中含有双键未知杂质的结构鉴定提供了一种新颖的解决思路。
  • ·论著·
    复方桔梗麻黄碱糖浆(Ⅱ)的微生物污染状况分析及抑菌剂效力考察
    甘永琦, 农浚, 朱荣, 孙煜, 朱斌
    2018, 53(11): 925-930. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.11.014
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    目的 考察分析复方桔梗麻黄碱糖浆(Ⅱ)的微生物污染状况及抑菌剂(苯甲酸)的抑菌效力。方法 测定复方桔梗麻黄碱糖浆(Ⅱ)中抑菌剂含量采用C18色谱柱进行梯度洗脱,流动相为醋酸铵溶液和甲醇,检测波长:255 nm。抑菌效力及微生物限度等;通过VITEK2 Campact、MALDI-TOF-MS和16S rRNA测序技术鉴定污染菌,并对同一企业样品中的污染菌株进行同源性比对分析。结果 1家生产企业产品抑菌剂效力无法达到2015年版《中国药典》的要求,样品存在微生物超标及污染不均匀情况;部分企业产品抑菌剂使用量不合理。结论 生产企业应严格控制抑菌剂的使用量和生产工艺的稳定性,加强监测各生产环节的灭菌效果,提高产品质量。
  • ·论著·
    N-乙酰半胱氨酸治疗特发性肺纤维化疗效与安全性的Meta分析
    王春彬, 张询研, 李朋梅, 张相林
    2018, 53(11): 931-937. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.11.016
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    目的 系统评价N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗特发性肺纤维化(IPF)的疗效和安全性,为临床用药提供依据。方法 计算机检索PubMed、Cochrane library、EM base、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库(Wang Fang Data)发表的有关NAC治疗IPF的对照试验,检索时间为建库到2017年9月。由两名研究者按纳入与排除标准独立筛选相关文献,提取文献资料并评价文献质量,最后采用RevMan 5.3 软件进行Meta分析。结果 最终共纳入9篇文献,共666名患者。Meta分析结果显示,与对照组相比,NAC组IPF患者治疗前后的用力肺活量变化(ΔFVC)[MD=0.14,95%CI(-0.00,0.28),P=0.05]、肺活量占预计值百分比变化(ΔVC%)[MD=3.84,95%CI(1.02,6.66),P=0.008]以及一氧化碳弥散量占预计值百分比变化(ΔDLco%)[MD=0.10,95%CI(0.03,0.17),P=0.006]均显著小于对照组。但两组患者治疗前后6 min步行试验距离的变化(Δ6MWT)[MD=17.58,95%CI(-4.23,39.38),P=0.008],不良反应发生率[OR=1.28,95%CI(0.83,1.98),P=0.26]以及病死率[OR=0.98,95%CI(0.40,2.43),P=0.06]并无显著性差异。进一步依据给药途径分组的亚组分析结果显示,在ΔFVC方面,吸入NAC组与对照组具有显著性差异(P=0.04),但口服NAC组与对照组未有显著性差异(P=0.48),而在不良反应发生率以及病死率方面,吸入NAC组或口服NAC组与对照组均没有显著性差异(P<0.05)。结论 现有的临床证据表明,N-乙酰半胱氨酸能够延缓患者的肺功能下降速度,且安全性较好,但不能降低患者的短期病死率;NAC的给药途径可能对疗效造成影响,吸入给药可能优于口服给药。
  • ·论著·
    美国药品审评创仿平衡机制研究
    冯霄婵, 杨悦
    2018, 53(11): 938-944. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.11.017
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    目的 探索美国药品审评创仿平衡机制。方法 通过查阅美国法律法规及国内外文献,追溯仿制药发展的基础和原研药企业阻止仿制药竞争的行动,并由此归纳美国为维持药品审评创仿平衡稳定性采取的调整措施。结果与结论 《药品价格竞争与专利期补偿法》中的简略新药申请、专利挑战制度以及首仿药市场独占制度构成仿制药发展的基础。原研药企业则通过提前抢占市场、拒绝提供研究用样品、提交公民请愿书延长仿制药审评时间及延长原研药专利期和市场独占期阻止仿制药竞争。美国通过立法、修订法律法规、调整仿制药企业收费政策等方式维持创仿平衡的稳定性,值得我国深入学习和研究。