目的 探讨延缓慢性肾脏病进展药物的临床试验设计的关键技术。方法 通过系统调研国内外文献,结合疾病特点、药物研发和审评实践,对延缓慢性肾脏病进展的药物临床试验关键要素的设计提出技术建议。结果与结论 临床试验总体设计建议采用随机、双盲、安慰剂/标准治疗为对照的设计。研究人群应能反映预期试验目标的广泛的人群,入选标准及疗效评价需同时考虑病因、分期、疾病进展风险因素及合并治疗等方面。主要疗效终点推荐临床终点事件的复合终点,早期或进展缓慢的慢性肾脏病可选择肾小球滤过率平均变化率作为主要疗效终点。安全性评价指标除遵循一般共性标准外,需关注并识别与研究药物有关的安全性问题,并与自然病程进展有关的安全性信号加以鉴别,另外还应对原基础疾病设定相应的安全性评价指标。

目的 探讨肾脏疾病药物创新研发特点、进展及关键技术考虑。方法 调研国内外药品监管机构监管进展及相关文献,梳理近10年国内外肾脏疾病药物上市及在研药物情况,分析研发特点及关键技术难点,并提出建议。结果与结论 2013年至今,中国及欧美批准肾脏疾病新药10个,近5年该领域新药临床试验申报量持续增长,尤以慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)、免疫球蛋白A(IgA)肾病适应证申报居多。为更好地促进该领域药物创新研发,需关注以下方面:①进一步加强疾病发病机制等基础研究工作,助力筛选并开发新机制、新靶点,具有特异性治疗作用的新药,以期有效延缓乃至逆转疾病进展;②建议以患者需求为出发点,开发科学合理的临床结局评估工具,更好地评价患者获益;③肾脏疾病病因复杂,可考虑结合疾病流行病学及自然病史特征、药物特点及研究目的,选择具有代表性的患者人群;④肾脏疾病早期控制至关重要,但该病进展缓慢,临床终点的考察往往需要长达几年或更长的研发周期和较大的样本量,因此,探索、开发并验证替代指标具有较大的临床意义,但需审慎选择,必要时与监管机构沟通;⑤充分的安全性研究是获益-风险综合权衡的重要支持。

目的 探讨肾脏病治疗药物疗效评价指标设计的技术考虑。方法 基于疾病特点、药物研发和审评的实践经验,对肾脏病治疗药物疗效评价指标的设计提出技术建议。结果与结论 肾衰竭、心血管死亡等临床结局终点是肾脏病治疗药物疗效评价的金标准。基于临床迫切需求和肾脏病进展缓慢的特点,探索中间指标/替代指标的选择和应用具有较大临床价值。一些证据显示,估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)斜率的改善能一定程度上预测治疗对慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)进展的临床获益,故可考虑作为早期或进展缓慢的CKD患者药物临床试验的替代指标。尿蛋白水平升高及其持续时间与狼疮肾炎、膜性肾病、IgA肾病的肾功能丧失之间的相关性较为明显,可提示其具有预测肾脏结局的潜力,但仍需更多研究证据支持。综上,疗效评价指标的选择应基于临床试验目、目标人群特征、药物作用机制及作用效应强度进行科学设计,审慎选择替代指标。

目的 探讨狼疮肾炎治疗药物临床试验设计的一般技术考虑。方法 通过调研国内外相关技术标准、梳理总结已上市新药研发经验,基于疾病特点、治疗需求并结合审评实践,从技术审评角度探讨狼疮肾炎药物临床试验总体设计、入选人群标准、疗效指标及安全性评价等,提出技术考虑要点。结果与结论 研究设计推荐采用多中心、随机、双盲、平行对照设计,一般在标准治疗的基础上进行研究。入选人群在随机分组前6个月内进行肾活检更能够代表基线特征。疗效评价指标设计方面,单一指标不足以充分反映药物的有效性,通常采用复合指标进行评估,推荐使用完全肾脏缓解率作为主要疗效评价指标。完全肾脏缓解的标准应能代表肾功能有临床意义的显著改善。次要疗效指标的设计应基于狼疮肾炎的临床治疗目标多维度考虑,包括评估减少糖皮质激素和/或免疫抑制剂的用药剂量、长期肾脏结局(进展为终末期肾病)以及系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)表现和SLE总体活动性等。安全性方面应特别监测感染、心血管事件和恶性肿瘤的风险以及新药对肾功能的潜在影响。