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• 2019年, 54卷, 第15期
  刊出日期：2019-08-08

    

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  综述

  潜在的代谢性疾病治疗靶点——固醇调节元件结合蛋白

  耿得珍, 卜亚茹, 焦波

  2019, 54(15): 1205-1210. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.15.001

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  固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding proteins,SREBPs)是调节胆固醇,脂肪酸和甘油三酯生物合成的主要转录因子,控制着脂肪生成和摄取等关键基因的表达。笔者总结了SREBPs的激活机制及其与胰岛素、环磷腺苷、肝脏X受体等相互作用,共同参与脂质代谢的过程,并结合最新研究动态对SREBPs的功能进行阐述。这些发现表明,抑制SREBPs可以成为治疗代谢性疾病的新策略,如Ⅱ型糖尿病,胰岛素抵抗,脂肪肝、动脉粥样硬化以及相关肿瘤等。
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  综述

  肠道菌群调控对药动学特征的影响

  常瑞蕊, 陈卫东, 周婷婷

  2019, 54(15): 1211-1215. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.15.002

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  肠道是口服药物代谢的重要场所,肠道中寄居着大量的肠道菌群,这些肠道菌群数量大,种类多,在肠道中起着重要的作用,同时也被认为是参与口服药物代谢的重要“器官”。肠道菌群在正常状态下维持着动态平衡,然而,当一些外部条件或机体自身状态发生改变时,肠道菌群的动态平衡被打破,药物在体内的代谢就会受到影响,其药动学特征也会发生相应的变化。笔者综述了由于代谢紊乱、内分泌失调以及精神异常引起的病理变化,种族和年龄的不同导致的生理差异以及传统中药复方和抗生素益生菌在当今临床上联合用药的影响下,引起肠道菌群发生的相应变化,以及药物在肠道中代谢的改变,从而导致药物药动学特征产生了影响的研究。笔者不仅通过肠道菌将病理生理状态以及联合用药与药动学联系起来,更为后续进一步研究肠道菌群调控对药物在生物体内药动学特征的影响提供参考。
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  论著

  新型大黄酸酯衍生物的合成与生物活性研究

  杨家强, 赵仕新, 安家丽, 邓玲, 雷廷燕

  2019, 54(15): 1216-1220. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.15.004

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  目的 为了寻找抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)候选化合物,采用基于片段的药物发现(FBDD)方法,设计合成新型大黄酸酯衍生物,评价其生物活性。方法 以大黄酸与α-羟基膦酸酯中间体为原料,通过EDCI/HOBT和[Bmim] BF₄体系协同催化,合成目标化合物;采用两倍稀释法对目标物进行体外抗MRSA活性筛选。结果 合成了10个结构新颖的大黄酸酯衍生物,经IR、NMR和MS确认结构;活性测试结果表明,该类化合物对所测MRSA有不同程度的抑制活性,其中化合物Ⅱ-3对所测MRSA的MIC和MBC值分别为128和512 μg·mL^-1,优于天然产物大黄酸的抗MRSA活性,略优于对照药苯唑西林的抗MRSA活性;活性最突出的是化合物Ⅱ-10,对MRSA的MIC和MBC值分别为32、64 μg·mL^-1,抗MRSA活性明显优于大黄酸和对照药苯唑西林。结论 该类大黄酸衍生物对MRSA的抑制活性显著,值得进一步深入研究。
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  论著

  海绵共生真菌Emericella variecolor XSA-07-2化学诱变突变株中的新颖聚酮类化合物

  韩鹏杰, 龙海林, 刘东, 吴紫薇, 孙坤来

  2019, 54(15): 1221-1225. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.15.005

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  目的 通过硫酸二乙酯化学诱变法从海绵共生真菌Emericella variecolor XSA-07-2中发现新颖活性次级代谢产物。方法 用硫酸二乙酯对菌株进行化学诱变,并通过化学指纹筛选,获得XSA-07-2突变株M8;采用硅胶、ODS、半制备HPLC等方法对菌株发酵提取物中的全新成分进行分离纯化,运用NMR、MS等现代波谱学方法鉴定化合物的结构。结果 从XSA-07-2的化学诱变突变株M8中发现了3个新颖的聚酮类化合物,化合物3具有抗氧化活性,DPPH清除率的IC₅₀为(13.58±0.14) μg·mL^-1。结论 利用硫酸二乙酯化学诱变可以刺激海绵共生真菌XSA-07-2的突变株产生新颖抗氧化活性聚酮化合物。
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  论著

  鹿茸规格与其颜色及化学成分的相关性研究

  何晓凤, 阮豪南, 王露露, 张晶

  2019, 54(15): 1226-1230. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.15.006

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  目的 本实验旨在探讨不同年生鹿茸包括:二杠茸、三岔茸和再生鹿茸的蜡片、粉片(白粉片、红粉片)、血片和骨片的颜色特征与其中所含化学成分(蛋白、多糖、磷脂)含量的相关性。方法 通过国际照明委员会(CIE L*a*b*)颜色空间,检测不同年生鹿茸中5个生长部位的色度指标;采用考马斯亮蓝比色法测定蛋白质含量,苯酚硫酸法测定多糖含量,钼蓝比色法测定磷脂含量;采用皮尔逊相关性分析,将各种鹿茸颜色与其成分进行相关性分析。结果 不同年生的5种片型鹿茸在颜色和化学成分含量上有明显的差异,皮尔逊相关性分析结果表明,鹿茸颜色参数b*与3种化学成分具明显的负相关性。结论 本实验表明,基于色度学原理的颜色测定方法可有效对不同生长期的鹿茸进行区分,并且相关性分析显示颜色数字化指标在一定程度内可以反映鹿茸化学组成的不同。
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  论著

  多脉茵芋地上部分化学成分及镇痛活性研究

  王靖雯, 刁红梅, 徐伟, 崔淑君, 肖朝江, 董相, 姜北

  2019, 54(15): 1231-1236. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.15.007

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  目的 研究多脉茵芋(Skimmia multinervia)地上部分化学成分及镇痛活性。方法 采用小孔树脂、硅胶柱色谱等方法对成分进行分离纯化,通过核磁共振波谱、质谱分析鉴定化合物结构,采用小鼠醋酸扭体实验研究提取物、各部位及单体化合物的镇痛活性。结果 从多脉茵芋地上部分乙酸乙酯部位分离得到13个化合物,分别鉴定为茵芋苷(1)、欧前胡素(2)、橙皮油素(3)、伞形花内酯(4)、东莨菪亭(5)、枸橼苦素(6)、limonexic acid(7)、诺米林(8)、citrusin(9)、蒲公英萜醇(10)、kanalpin(11)、茵芋碱(12)和香草酸甲酯(13)。多脉茵芋地上部分总提物、乙酸乙酯部位、生物碱部位均能减少醋酸诱发的小鼠扭体次数,且单体化合物3镇痛率高达88.18%,显著强于阳性药阿司匹林。结论 化合物1~13为首次从该植物中分离得到,而7、9、11、13为首次从茵芋属中分离得到;首次报道多脉茵芋和单体化合物3具有镇痛活性。
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  论著

  姜黄挥发油热稳定性研究及其抗氧化剂筛选

  邰佳, 邹俊波, 史亚军, 郭东艳, 张小飞, 王瑜, 梁玉琳, 程江雪, 杨明, 王芳, 罗昱

  2019, 54(15): 1237-1244. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.15.009

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  目的 通过气相色谱-质谱联用(GC-MS)分析,探索姜黄挥发油的热稳定性,并分别考察7种抗氧化剂对姜黄挥发油热稳定性的改善情况。方法 采用水蒸气蒸馏法提取姜黄挥发油,并分别于不同温度下加热,GC-MS分析成分变化,绘制热图,提取特征成分,筛选使其化学成分变化最剧烈的加热温度。姜黄挥发油分别于100 ℃,加热不同时间,绘制热图及特征成分变化率图,筛选使其化学成分变化最剧烈的加热时间。各取7种不同抗氧化剂分别加入姜黄挥发油中,于使其化学成分变化最剧烈的时间及温度下加热,分析其成分变化规律,优选改善挥发油热稳定性最佳的抗氧化剂。结果 姜黄挥发油在加热温度为100 ℃,时间为8 h的条件下最不稳定。生育酚、没食子酸辛酯、丁香酚、麝香草酚、没食子酸丙酯、香芹酚对姜黄挥发油稳定性均有不同程度的改善情况。麝香草酚对氧化组中α-姜黄酮的上升趋势抑制作用最为恰当,生育酚对芳姜黄烯的上升趋势有较好的抑制作用。结论 姜黄挥发油有明显的热不稳定性,随着加热温度的升高和加热时间的延长,其挥发性成分发生很大变化。通过加入抗氧化剂可以一定程度上增加其稳定性。
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  论著

  侧缘真龙虱提取物CL对多柔比星致慢性肾炎大鼠肾功能的保护作用

  张晶娜, 杨志斌, 王梦如, 杨自忠, 董欣辛, 肖怀, 许凯歌, 张成桂

  2019, 54(15): 1245-1252. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.15.010

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  目的 通过建立多柔比星诱导慢性肾炎模型及脂多糖诱导RAW264.7细胞炎症模型,研究侧缘真龙虱提取物CL对多柔比星慢性肾炎大鼠肾功能的保护作用及其抗炎作用。方法 采用一次性尾静脉注射多柔比星6 mg·kg^-1建立慢性肾炎大鼠模型,造模2 w后,各组分别灌胃给予肾炎康复片、醋酸泼尼松、侧缘真龙虱提取物CL高、低剂量药物,正常对照组和模型对照组给予生理盐水。每天记录大鼠体重,每周末收集24 h尿液并测定尿蛋白含量;末次给药后,次日解剖大鼠,计算肾脏、肝脏指数,测定血清中血清总胆固醇(serum total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、血清总蛋白(serum total protein,TP)、血清白蛋白(serum total protein,ALB)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(serum creatinine,Scr)的含量,观察肾组织的病理变化;建立脂多糖(LPS,10 μg·mL^-1)诱导RAW264.7细胞炎症模型,正常对照组与模型对照组给予PBS,其余各组分别给予侧缘真龙虱提取物CL低、中、高剂量药物,通过酶联免疫吸附法检测细胞上清液中肿瘤坏死因子(TNF)-α及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达量。结果 与正常对照组比较,模型对照组大鼠24 h尿蛋白含量,血清中TC、TG、BUN和Scr的含量,肾脏指数、肝脏指数显著升高(P<0.01或P<0.05),体重、TP和ALB显著降低(P<0.01或P<0.05);且LPS诱导RAW264.7细胞分泌促炎因子TNF-α和iNOS显著增加(P<0.01)。与模型对照组比较,肾炎康复片组、醋酸泼尼松组、侧缘真龙虱提取物CL各剂量组24 h尿蛋白含量,血清中TC、TG、BUN和Scr的含量均显著降低(P<0.01或P<0.05),体重、TP和ALB显著升高(P<0.01或P<0.05);肾组织病理情况得到一定的改善;且侧缘真龙虱提取物CL各剂量均能减少LPS诱导RAW264.7细胞分泌促炎因子TNF-α和iNOS(P<0.01)。结论 侧缘真龙虱提取物CL具有明显的抗炎作用,且对多柔比星慢性肾炎大鼠的肾功能具有良好的保护作用。
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  论著

  腺苷A₁受体激活通过TGF-β₁/Smad3通路对异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌肥厚的抑制作用

  冀建伟, 邢玲, 吴干斌, 李桃英, 李志业

  2019, 54(15): 1253-1257. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.15.011

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  目的 观察腺苷A₁受体激活对异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌肥厚的抑制作用,并观察心肌能量变化,从而探讨腺苷对心肌肥厚的能量调节作用及其相关机制。方法 皮下注射大剂量异丙肾上腺素建立大鼠心肌肥厚模型。SD大鼠40只,雌雄不限,随机分为4组:①空白对照组、②肥厚模型组、③CCPA组(2-氯环戊腺苷)、④普萘洛尔组,每组10只。造模结束第2天起连续给药8周,到期后处死大鼠并测定全心质量指数(HMI)和左心质量指数(LVMI);取左心组织后行HE染色,光镜下观察心肌细胞形态;测定大鼠心肌组织中游离脂肪酸(FFA)、乳酸(LAC)、ATP含量;Western blot技术检测转化生长因子(TGF)-β₁、Smad3蛋白表达水平。结果 同模型组比较,CCPA组可以降低HMI、LVMI;降低FFA、LAC含量;升高ATP的含量,使TGF-β₁、Smad3蛋白表达减少,且差别有统计学意义。结论 腺苷A₁受体激活可以保护心肌,其机制可能与其能改善心肌肥厚的能量代谢,并且能够减少TGF-β₁、Smad3蛋白的表达水平进而使TGF-β₁/Smad3通路信号传导受到抑制有关。
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  论著

  液相色谱-串联质谱法研究伏立康唑在犬血浆的毒代动力学

  徐玲玲, 王芳, 刘小雨, 逯海燕, 刘爱明, 戚敏

  2019, 54(15): 1258-1262. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.15.012

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  目的 建立液相色谱-串联质谱法测定犬血浆中伏立康唑的浓度并研究其毒性代谢动力学。方法 犬血浆样本以乙腈沉淀蛋白后,选用Agilent Poroshell 120 EC-C₁₈色谱柱(2.1 mm×50 mm, 2.7 μm),流动相为0.1%甲酸水与乙腈,流速为0.3 mL·min^-1,柱温为40 ℃,进样量为10 μL,分析时间为5 min;选用Agilent 6460三重四极杆串联质谱仪,离子化方式:电喷雾-正离子(API-ES),干燥气:N₂,干燥气流速11 L·min^-1,干燥气压力0.31 MPa,干燥气温度为350 ℃,毛细管电压4 kV。监测方式:MRM, 伏立康唑监测离子对m/z 335.1/281.3,氟康唑监测离子对m/z 307.1/220.0。30只Beagle犬,静脉输注伏立康唑低、中、高3个剂量组(1、3、6 mg·kg^-1·d^-1),每天静脉输注给药1次,连续给药12周。结果 本分析方法专属性良好;伏立康唑在10~10 000 ng·mL^-1内线性关系符合要求;准确度均在85%~115%,精密度RSD在15%内。伏立康唑在比格犬体内雌性暴露量明显高于雄性,当给药1~6 mg·kg^-1·d^-1时,伏立康唑在比格犬体内暴露量随着剂量增加而增大,但二者之间不太符合线性关系,药物基本无蓄积。结论 本法经方法学验证,适用于犬血浆中伏立康唑浓度的测定,可用于伏立康唑犬体内毒代动力学研究。
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  论著

  国产马来酸噻吗洛尔滴眼液抑菌效力研究

  易巧, 刘绪平, 刘荷英

  2019, 54(15): 1263-1267. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.15.014

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  目的 结合当前国产马来酸噻吗洛尔滴眼液抑菌剂使用情况,筛选出适合的抑菌剂和合理添加剂量。方法 依据《中国药典》2015年版四部《抑菌效力检查法》,对不同配比浓度抑菌剂的抑菌效果进行考察,筛选出适宜的供试品抑菌剂和适宜的加入量,并评价产品是否满足抑菌要求。结果 添加羟苯乙酯的样品符合抑菌效力B级要求,与未添加抑菌剂时马来酸噻吗洛尔滴眼液的抑菌效果一样,因此处方不合理。0.03 mg·mL^-1苯扎溴铵对5种微生物的生长有良好的抑制作用,可有效抑制微生物的生长繁殖,因此添加苯扎溴铵的样品满足标准控制要求。结论 0.03 mg·mL^-1的苯扎溴铵可作为马来酸噻吗洛尔滴眼液的抑菌剂。
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  论著

  埃格列净单药治疗2型糖尿病安全性的Meta分析

  倪倩, 李婷, 裴艺芳, 谭玲

  2019, 54(15): 1268-1275. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.15.015

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  目的 系统评价埃格列净单药治疗2型糖尿病(T2DM)的安全性。方法 计算机检索中国知网、万方、PubMed、The Cochrane Library、Embase、Clinical Trials数据库中有关埃格列净治疗T2DM的RCT研究,随后根据纳入与排除标准筛选文献,提取文献资料,并用Cochrane评价手册5.3.3评价文献质量,最后采用RevMan5.3软件和Stata14.0软件进行Meta分析。结果 最终纳入6篇RCT研究,累计4 078例患者。Meta分析结果显示,治疗26周,本品发生生殖器真菌感染(GMI)风险显著高于对照组(RR=6.25,95%CI:3.13~12.48,P<0.000 01),女性发生GMI的风险高于男性(RR=2.28,95%CI:1.55~3.36,P<0.000 1);52周时,本品发生GMI风险显著高于对照组(RR=4.44,95%CI:2.98~6.61,P<0.000 01),15 mg剂量亚组,女性发生GMI的风险高于男性(RR=2.89,95%CI:1.67~5.00,P=0.000 2)。治疗52周时,与对照组相比,在泌尿道感染、低容量血症、低血糖症状、估计肾小球滤过率(ΔeGFR)及ΔeGFR(>30%)患者人数方面,发生风险均无显著性差异;5和15 mg剂量组间相比较,上述6个安全性指标的发生风险无显著性差异。结论 埃格列净易引发生殖器真菌感染,且女性发生风险高于男性,同时也易使eGFR降低,但多为可逆性,不易引起泌尿道感染、低容量血症和低血糖;剂量未见对埃格列净安全性有明显影响。
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  论著

  基于Markov模型对新型抗病毒药物治疗基因1b型慢性丙型肝炎的药物经济学评价

  杨馥宁, 贺小宁, 吴晶

  2019, 54(15): 1276-1284. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.15.016

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  目的 对中国初治的基因1b型慢性丙型肝炎患者的新型抗病毒药物(DAAs)方案进行成本-效果分析,为相关医疗卫生决策提供药物经济学证据。方法 根据慢性丙型肝炎疾病自然史构建Markov模型,从中国医疗卫生体系角度出发,分别模拟非肝硬化和代偿性肝硬化丙肝患者在不同治疗方案下获得的质量调整生命年(QALYs)和所花费的直接医疗成本,并计算增量成本-效果比(ICER)。模型循环周期为1年,模拟时限设定为终身(100岁),健康产出和成本均按5%进行贴现。在此基础上进行单因素敏感性分析和概率敏感性分析。结果 在主分析中,对于所有初治的基因1b型慢性丙型肝炎患者而言,与不接受治疗方案和传统的聚乙二醇干扰素+利巴韦林(PR)方案相比较,6个DAAs方案均增加了QALYs而节省了成本,为绝对优势方案;在所有的DAAs方案中,奥比帕利+达塞布韦±利巴韦林方案最具成本-效果优势。敏感性分析结果验证了主分析结果的稳健性。结论 在所有治疗方案中,奥比帕利+达塞布韦±利巴韦林方案治疗中国初治的基因1b型慢性丙型肝炎患者最具成本-效果。