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• 2018年, 53卷, 第23期
  刊出日期：2018-12-08

    

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  综述

  JAK/STAT3信号通路及其抑制剂在肿瘤治疗领域的研究进展

  管玲男, 刘哲, 王欢, 来茂德

  2018, 53(23): 1973-1977. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.23.001

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  信号转导及转录激活因子3(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)是一种细胞内重要的转录因子,在体内可被其最常见的上游激酶JAK激酶(Janus kinase)磷酸化激活。众所周知,异常激活的STAT3促进肿瘤的发生发展,因此研究人员一直致力于研究一类靶向JAK/STAT3信号通路的抗肿瘤药物。笔者收集了近年来文献中报道的靶向JAK/STAT3信号通路的抑制剂研究及临床试验进展,对于部分抑制剂已经报道的靶点、作用机制和药效活性进行总结。
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  (1E,4E)-1,5双(2,3-二甲氧基苯基)戊-1,4-二烯-3-酮类似物的合成及其体外抗胃癌活性的研究

  成佳美, 王佩华, 朱敏, 赵敏, 吴建章, 汪佳兵

  2018, 53(23): 1978-1983. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.23.002

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  目的 寻找不对称单羰基姜黄素类似物高效经济的合成方法,并设计合成一系列B19类似物及初步探讨其体外抗胃癌活性。方法 通过药物化学拼合原理,设计出一系列含2,3-二甲氧基苯基的不对称B19类似物,并得到用L-脯氨酸催化一步合成中间体(E)-2-(2,3-二甲氧基亚苄基)环戊酮的方法。目标产物经四甲基偶氮唑蓝(MTT)法筛选,并用集落克隆实验进一步验证其体外抗胃癌活性。结果 合成得到10个结构全新的目标化合物,用LC-MS和¹H-NMR表征其结构。其中6e对胃癌细胞SGC-7901和BGC-823的生长活性抑制最高,IC₅₀分别为9.80和13.50 μmol·L^-1。结论 L-脯氨酸可作为高效经济合成不对称单羰基姜黄素类似物的催化剂。活性化合物6e具有较好的体外抗胃癌活性,其毒性及对肿瘤细胞生长抑制机制有待进一步研究。

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  不同加工方法对五味子中木脂素及有机酸类成分的影响

  陈舒妤, 石婧婧, 邹立思, 刘训红, 唐仁茂, 马继梅, 严颖, 赵慧

  2018, 53(23): 1984-1991. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.23.003

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  目的 基于多元活性成分同时测定结合多元统计分析探讨不同加工方法对五味子药材质量的影响。方法 采用超快速液相色谱-三重四极杆/线性离子阱质谱(UFLC-QTRAP-MS/MS)同时测定不同方法加工五味子中木脂素(五味子酯乙、五味子醇乙、五味子丙素、五味子乙素、五味子甲素、五味子酯甲、五味子醇甲、五味子酚、戈米辛D、戈米辛J、当归酰基戈米辛H)及有机酸(L-苹果酸、酒石酸、原儿茶酸、奎宁酸)共15种指标成分的含量。根据15种目标成分的含量,用聚类分析及灰色关联度分析对不同方法加工五味子进行综合评价。结果 15种目标成分在一定浓度范围内线性关系良好,相关系数均大于0.999 1;精密度、重复性、稳定性良好,平均加样回收率为96.64%~99.96%,RSD均小于5%。灰色关联度分析结果显示,热风干燥样品较蒸后热风干燥样品综合质量好,S7(40 ℃热风恒温干燥至含水量35%后晒干)的综合质量最优,S10(45 ℃热风恒温干燥至含水量35%后晒干)次之。结论 本实验所建立的方法准确、可靠,可用于五味子药材内在质量的综合评价,同时可为五味子产地初加工方法的优选及其规范化和标准化提供基础资料。
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  中药材川贝母聚合酶链式反应法-限制性片段长度多态性分析的鉴别及应用研究

  孙丽媛, 李盈诺, 陈思秀, 刘玟妍, 周亭亭, 李明成, 王艳双

  2018, 53(23): 1992-1998. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.23.004

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  目的 应用中药材川贝母聚合酶链式反应法-限制性片段长度多态性分析的鉴别试剂盒,对北京市、天津市、长春市、吉林市等全国16个城市的70个样品进行真伪鉴定。方法 试剂盒法提取川贝母基因组DNA,进行PCR反应和RFLP鉴定,并应用2015年版《中国药典》方法进行比较和复检。结果 采用试剂盒法提取出的川贝母基因组DNA纯度良好,OD₂₆₀/OD₂₈₀值均在1.90~2.1之间,浓度能达到PCR的要求;对70份样品进行检测,正品川贝母37份,伪品33份,伪品率为47.1%。结论 试剂盒法提取核酸的纯度和浓度能满足PCR及RFLP的要求,对全国16个城市川贝母样品进行检测结果表明,市场上川贝母伪品率较高,有关部门应加强对中药市场的质量管理。
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  南葶苈子水提物对多柔比星诱导H9c2细胞凋亡和氧化应激的抑制作用

  冯卫生, 杨方方, 张莉, 杨雁芸, 白志尧, 李孟, 樊慧, 栗萌萌, 郑晓珂

  2018, 53(23): 1999-2007. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.23.005

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  目的 探明南葶苈子水提物对多柔比星(doxorubicine,Dox)引起的H9c2心肌细胞损伤的保护作用及潜在机制。方法 应用5 μg·mL^-1 Dox处理H9c2细胞诱导建立心肌细胞损伤模型,分为对照组、模型组、阳性组、南葶苈子水提物不同剂量给药组,检测细胞活力,凋亡率,线粒体膜电位,细胞活性氧(ROS)、总超氧化物歧化酶(T-SOD)、乳酸脱氢酶(LDH)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)水平,凋亡通路关键蛋白p53、Bax、Bcl-2、Caspase-3蛋白表达水平,使用UPLC-MS联用的方法分析鉴定南葶苈子水提物中主要成分峰。结果 南葶苈子水提物能提高H9c2细胞活力(P<0.01),降低凋亡水平(P<0.01),改善线粒体膜电位水平与ROS水平(P<0.05),改善细胞内SOD及GSH-PX酶活力、LDH、MDA水平(P<0.01或P<0.05),调节凋亡通路关键蛋白caspase-3、Bax/Bcl-2、p53蛋白表达水平(P<0.01或P<0.05),同时,共分析鉴定了南葶苈子水提物中7种含量最高的成分。结论 南葶苈子水提物可以有效保护由Dox引起的H9c2细胞损伤,其机制可能与改善细胞的氧化应激,抑制内源性凋亡通路,而抑制细胞凋亡的发生有关。
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  龙血竭总黄酮对D-半乳糖致衰老大鼠脑内神经递质改变及抗氧化作用的实验研究

  李睿, 贾德云, 贾会玉, 徐庆华, 许冬瑞, 罗胜勇

  2018, 53(23): 2008-2013. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.23.007

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  目的 探讨龙血竭总黄酮(Sanguis Draconis flavones,SDF)对D-半乳糖致衰老大鼠抗氧化及免疫调节作用。方法 将60只SD大鼠随机分为6组,分别为正常组、模型组、阳性组,SDF低、中、高剂量组。颈背部皮下注射5% D-半乳糖生理盐水溶液建立大鼠亚急性衰老模型,同时灌胃给予相应药物6周,给药期间每周称量1次大鼠体重;实验结束后测定大鼠胸腺和脾脏指数;同时测定大鼠血清中丙二醛(MDA)、蛋白质羰基(PC)、晚期糖基化终末产物(AGES)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的含量或活性;酶联免疫法(ELISA)测定脑组织中脂褐素(LF)、过氧化脂质(LPO)以及B型单胺氧化酶(MAO-B)含量或活性;透射电镜观察脑组织超微结构改变。结果 大鼠亚急性衰老模型复制成功,与模型组比较,SDF高、中剂量组能够明显升高大鼠胸腺、脾脏指数;SDF高剂量组还可明显降低大鼠血清中MDA、PC、AGES的含量并升高SOD、GSH-PX的活性;SDF高、中剂量组能够降低大鼠脑组织中LPO、LF含量及MAO-B的活性;同时SDF高、中剂量组可改善大鼠脑组织中神经元的退行性改变。结论 SDF具有较好的延缓衰老作用,其机制可能与抗氧化及影响神经介质有关。
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  芍药总苷缓解大鼠实验性肠易激综合征的作用及机制研究

  徐平湘, 葛贝康, 杨迦雯, 闫伟杰, 马毅, 田晖, 薛明

  2018, 53(23): 2014-2020. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.23.008

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  目的 明确芍药总苷对肠易激综合征(IBS)的治疗效果,并初步探究芍药总苷改善IBS腹痛腹泻症状的分子机制。方法 采用束缚应激刺激和皮下注射新斯的明法分别构建大鼠腹泻和小鼠腹痛模型,基于上述2种模型考察不同剂量芍药总苷对腹痛腹泻症状的改善效果。采用胰蛋白酶、白介素-1β(IL-1β)刺激法分别构建肠上皮Caco-2细胞屏障功能紊乱模型及Caco-2细胞炎症模型,并通过上述模型初步探索芍药总苷对肠上皮细胞状态和功能的调控作用。结果 芍药总苷显著降低腹泻模型大鼠的排便频率,且明显改善腹痛模型小鼠的肠异常蠕动。Caco-2功能紊乱模型经芍药总苷处理后,上皮细胞电阻(TEER)值显著升高;荧光黄透过率显著降低;紧密连接蛋白(ZO-1)的表达量明显上调。Caco-2炎症模型经芍药总苷处理后,核因子抑制蛋白-κB(IκBα)的表达水平显著升高。结论 芍药总苷通过改善受损的肠上皮细胞屏障功能及抑制炎症反应,从而有效改善肠易激综合征的腹痛与腹泻症状。
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  论著

  不同压缩模型在4种粉体辅料压缩中的应用研究

  佀国宁, 黄琬婷, 李根生, 徐飞, 褚梦秋

  2018, 53(23): 2021-2028. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.23.009

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  目的 对基于Heckel和Kawakita方程建立的通用压缩模型在药物粉体压缩特性中应用进行对比研究,得到2种模型的适用范围和精确度。方法 分别对乳糖、淀粉、微晶纤维素3种常用辅料和含有不同质量百分比的乳糖、淀粉、微晶纤维素、硬脂富马酸钠4种药用辅料混合物进行单向圆片直压实验,对2种不同压缩模型的密度-压力变化规律和模型误差进行分析。结果 在压力值大于80 MPa时,Heckel和Kawakita模型密度误差绝对值均在4%之内,且Kawakita模型的方差小于Heckel模型的方差;当压力值大于60 MPa时,Heckel和Kawakita模型误差绝对值均在3.73%之内,且Kawakita模型的方差小于Heckel模型的方差。结论 应用2种通用压缩模型对药物粉体压缩特性进行分析时,当压力处于80~240 MPa时,2种模型均适用,但Kawakita压缩模型精确度高于Heckel压缩模型。
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  基于Soluplus的东莨菪内酯胶束在Caco-2细胞上的摄取和代谢

  曾迎春, 纪忠华, 谢兴亮, 张全, 郑雅鑫

  2018, 53(23): 2029-2033. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.23.010

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  目的 建立测定细胞中东莨菪内酯(scopoletin,Sco)含量的分析方法,考察包载Sco的聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(soluplus)胶束给药系统(Sco-Ms)在Caco-2细胞上的摄取和代谢,初步探究Sco-Ms促进Sco口服吸收的机制。方法 采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法,结合酶水解法,测定细胞样品中Sco原药及代谢物含量,计算Sco的细胞摄取率和代谢率;并利用多种抑制剂考察Sco-Ms的入胞途径。结果 Sco在5~1 000 ng·mL^-1内线性良好;各时间点Sco-Ms在Caco-2细胞上的摄取率均显著高于Sco;Sco-Ms,显著降低了Sco在细胞中的代谢率;Sco-Ms主要通过网格蛋白介导的內吞作用和胞饮作用进入细胞。结论 提高细胞对Sco的摄取;同时降低Sco的代谢率,是Sco-Ms促进Sco口服吸收的重要机制。
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  人乳腺珠蛋白单克隆抗体修饰的免疫磁性纳米粒的制备和表征

  范彩霞, 徐新, 陈志喜, 肖旺钏, 纪孝峰

  2018, 53(23): 2034-2040. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.23.011

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  目的 制备粒径均一、超顺磁性强、性质稳定、免疫活性强并可识别乳腺癌患者外周血循环肿瘤细胞的免疫磁性纳米粒(immunomagnetic nanoparticles,IMNP)。方法 多元醇法合成含有活性羧基基团的超顺磁氧化铁纳米粒(superparamagnetic oxide iron nanoparticles containing reactive carboxyl groups,SMNP-COOH),热重分析法测定SMNP-COOH表面羧基含量,邻二氮菲测定铁含量。在1-甲基-3-乙基碳二亚胺(EDC),N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化下,采用碳二亚胺偶联法将鼠抗人乳腺珠蛋白(anti human mammaglobin,anti-hMAM)单克隆抗体共价修饰结合至SMNP-COOH表面合成IMNP。透射电镜( transmission electron microscope,TEM)、X射线衍射仪(X-ray powder diffraction XRD)、振动样品磁强计(vibrating sample magnetometer,VSM)、激光散射粒径电位测定仪和邻二氮菲法测定铁含量等方法分别对SMNP-COOH和IMNP进行表征,酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)测定IMNP表面抗体活力。结果 X-射线粉末衍射检测表明,SMNP-COOH和IMNP两者特征峰与标准Fe₃O₄的特征峰一致。SMNP-COOH和IMNP的铁含量分别0.205和0.164 mol·L^-1;透射电镜检查提示,SMNP-COOH和IMNP均呈球形或椭球形,透射电镜测定粒径为(13.7±3.6)和(15.4±4.5)nm;流体粒径测定结果表明,SMNP-COOH和IMNP强均粒径和多分散系数分别为23.4,71.2 nm,0.303和0.175;磁学性能研究表明,SMNP-COOH和IMNP均具有超顺磁性,抗体结合可以降低SMNP-COOH的磁性,两者质量饱和磁化强度分别为71.37和67.68 emu·g^-1Fe。ELISA法测定IMNP表面的抗体活力表明,IMNP表面结合的抗体量为93 μg·mg^-1 IMNP。抗-hMAM抗体修饰的IMNP能与乳腺癌细胞株MDA-MB-415具有强的选择性和特异性。结论 成功合成超顺磁性强,能与乳腺癌细胞株发生特异性结合的免疫磁性纳米粒,可用于免疫磁性分离富集乳腺癌患者外周血循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTCs),从而为乳腺癌CTCs的特异性检测提供更有利的武器。
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  论著

  HPLC结合组分制备分析杆菌肽中的有关物质及有效组分含量

  张含智, 秦峰, 刘浩

  2018, 53(23): 2041-2046. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.23.012

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  目的 建立基于HPLC结合组分制备对杆菌肽中有关物质及有效组分含量测定的分析方法。方法 采用Agilent HPLC,选择Diamonsil Plus C₁₈色谱柱(4.6 mm×250 mm,5 μm),以50 mmol·L^-1甲酸铵溶液(pH经甲酸调至4.0)为流动相A,乙腈为流动相B,流速为1 mL·min^-1,线性梯度洗脱,检测波长为254 nm。经调整甲酸铵溶液的pH、流动相比例、溶剂等确定了分析方法,开展了专属性、线性、精密度、重复性、稳定性、耐用性等方法学研究。根据半制备液相色谱技术收集了杆菌肽A、B1/B2/B3、C1/C2/C3、F(采用《美国药典》40版中杆菌肽液相分析方法),并在甲酸铵-乙腈液相体系中进行定位及确认。结果 建立了适用于杆菌肽有关物质的液相分析方法,方法学试验结果良好。已知组分与相邻杂质之间实现良好分离,特别是B1/B2的分离,明确了各组分的洗脱位置。对比了不同杆菌肽样品中各组分的含量,能够提供更加详细的样品信息。结论 该液相分析方法可同时测定杆菌肽中的有关物质及有效组分含量,适用于该产品的质量控制。
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  论著

  基于一测多评法同时定量测定人参女金丸中9个主要成分

  冯桂玲, 刘莹娟, 李文献, 孙智蔚, 钞俊红, 高利敏, 阮耀

  2018, 53(23): 2047-2053. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.23.014

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  目的 建立一测多评法同时测定人参女金丸中洋川芎内酯H、洋川芎内酯I、洋川芎内酯A、藁本内酯、氧化芍药苷、芍药内酯苷、芍药苷、苯甲酰芍药苷和α-香附酮的含量,为其质量标准的研究提供依据。方法 采用Agilent Zorbax SB C₁₈色谱柱(4.6 mm× 250 mm,5 μm);以甲醇-乙腈(2∶1)与0.1%磷酸溶液为流动相,梯度洗脱;流速为0.9 mL·min^-1;柱温30 ℃;检测波长分别为:280、230和242 nm;以芍药苷为内参物,建立人参女金丸中洋川芎内酯H、洋川芎内酯I、洋川芎内酯A、藁本内酯、氧化芍药苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷和α-香附酮与该成分的相对校正因子,通过一测多评法与外标法结果的比较,验证所建立方法的准确性和可行性。结果 洋川芎内酯H、洋川芎内酯I、洋川芎内酯A、藁本内酯、氧化芍药苷、芍药内酯苷、芍药苷、苯甲酰芍药苷和α-香附酮在一定范围内浓度与峰面积呈良好的线性关系;精密度、稳定性、重现性等均符合方法学要求;平均加样回收率分别为97.38%、98.16%、98.84%、99.63%、97.04%、99.14%、100.04%、96.93%和98.48%,RSD分别为1.38%、1.18%、0.97%、0.86%、1.68%、1.30%、0.57%、1.32%和1.19%;一测多评法所得结果与外标法结果无显著差异。结论 一测多评法可以用于人参女金丸中9个成分的含量测定及质量控制。
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  论著

  比较不同灭菌工艺对白热斯中指标成分含量的影响

  张雨欣, 斯拉甫·艾白, 陈嘉媛, 霍仕霞

  2018, 53(23): 2054-2057. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.23.015

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  目的 考察不同灭菌方法对白热斯灭菌效果及其活性成分含量的影响,选择最适宜的灭菌方法。方法 分别采用热压灭菌、流通蒸气灭菌、干热灭菌、⁶⁰Co辐射灭菌4种不同的灭菌方法对白热斯药材粉末进行灭菌处理,采用HPLC测定白热斯中胡椒碱、异绿原酸A、异绿原酸C、槲皮素4种指标性成分的含量。比较不同灭菌方法对白热斯中4种指标性成分含量及微生物限度的影响。结果 4种灭菌方法所检测的细菌总数、霉菌、酵母菌和大肠埃希菌均符合《中国药典》的要求。⁶⁰Co辐照灭菌,辐射剂量为4 kGy时,4种指标性成分总含量高于其他灭菌方法,损失率为1.21%。结论 白热斯灭菌方法选用⁶⁰Co辐射灭菌技术,工艺简单,干燥时间短,且能有效保留各指标成分。
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  论著

  我国二级医院临床药学服务现状及问题研究(一):研究简介及临床药学服务基本条件分析

  席晓宇, 姚东宁, 黄元楷, 卢梦情, 王筱婧, 王一涛, 姚文兵

  2018, 53(23): 2058-2064. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.23.016

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  目的 收集我国二级医院临床药学服务相关实践数据,了解二级医院临床药学服务现状并探讨临床药学服务体系中现存问题,从而更好地为临床药学服务有关政策、规范的制定提供现实参考依据。方法 主要采用实地访谈、实地调查的方式收集和整理二级医院临床药学服务管理制度体系、硬件设备配置和专业人员配置等的基本信息数据,并通过描述性统计方法展开数据分析。结果 分析结果显示,被调查的二级医院中78.1%已建立临床药师管理制度,具备一定的管理体系,但是仅有9.8%对临床药学服务实行收费制度;在硬件设备方面,60.6%的二级医院使用临床合理用药软件;在专业人员配置方面,二级医院平均每百张病床配备药学专业技术人员5.7人,专职临床药师3.4名,但是药品调剂工作仍是药学专业技术人员的主要工作内容。结论 我国二级医院临床药学服务管理体系、硬件设施配置以及专业人员配置尽管已有一定的条件基础,但鉴于当前的医疗卫生服务需求仍需要进一步完善。
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  论著

  近年全球制药企业并购趋势分析

  戴罡, 李彤彤, 张方

  2018, 53(23): 2065-2068. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.23.017

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  目的 通过对全球制药行业有代表性的大型并购案例进行归纳分析,以期形成一些国内制药企业在科学制定并购策略与转型发展过程中可借鉴的参考。方法 通过查阅国内外相关文献资料与信息,并结合具体案例研究,对近年全球制药行业并购现状与趋势进行分析归纳。结果与结论 近年来全球制药行业的并购案例数量众多,涉及的并购金额较大。2013至2015年,全球制药企业并购交易数量与金额呈上升趋势,2015年成为近几年来的制药行业并购大年。这其中显现出部分制药企业面临着主要赢利产品专利即将到期,新药研发过程中又遭遇重重困难,面临丰富产品线、扩大市场份额,提升核心竞争力的压力,进一步催生企业合并重组。2016至2017年,并购交易数量和金额出现下降,并购活动从目标对象、并购动因与方式等方面出现不同走向,企业更趋谨慎。笔者通过一些典型案例探讨全球制药行业的并购趋势、并购涉及的主要业务、进行积极并购的药企及其特点等,分析全球制药行业并购现状及发展趋势,可供国内制药企业参考借鉴。