2012年到2022年十年间,创新药物层出不穷,药物的定性、定量分析方法呈现多样化和复杂化特点,由此推动了药物分析前沿技术的迅猛发展。笔者围绕化学药物分析技术、中药分析技术、生物药物分析技术及药物分析新技术4个方面,对近十年来我国药物分析前沿技术的发展历程进行综述,并展望了未来药物分析领域应重点关注的方向,以期为推进药物分析技术“传承精华,守正创新”奠定科学基础。

药物筛选是新药研发的重要手段和基础环节,高通量筛选(high throughput screening,HTS)是一种为寻找新药先导物而对大量样品进行药理活性评价分析的技术手段。HTS技术体系综合应用药理学技术、分子生物学技术、细胞生物学技术、计算机技术、管理技术以及自动化控制技术等多种技术,实现了药物筛选的快速、高效、微量化、自动化和规模化。经过几十年的实践和发展,HTS已成为新药研究和开发的重要技术方法,在新药研发中发挥了重要作用。本文将对HTS技术在药物研发中的应用进展进行综述,为新药发现和研究提供参考。

目的 优化2015年版《中国药典》已收录的十二烷基硫酸钠毛细管电泳法(capillary electrophoresis-sodium dodecyl sulfate,CE-SDS)用于单抗分子大小变异体测定,及制备CE-SDS的系统适用性对照品。方法 优化2015年版《中国药典》CE-SDS的关键参数,包括样品缓冲液的pH及紫外检测波长;制备了CE-SDS的系统适用性对照品,开展了多个实验室间协作研究,并利用分子排阻色谱(size exclusion-high performance liquid chromatography, SEC-HPLC)、成像毛细管等电聚焦电泳(imaged capillary isoelectric focusing, iCIEF)及CE-SDS评价其长期稳定性(18个月)。结果 优化了该方法的关键参数:样品缓冲液pH值为6.5,检测波长为214或220 nm;制备了CE-SDS的系统适用性对照品;协作标定非还原CE-SDS的主峰纯度为92.19%～94.77%,还原CE-SDS的非糖基化重链(non-glycosylated heavy chain,NGHC)含量/总重链含量为0.93%～1.66%;18个月的长期稳定性良好。结论 修订了2015年版《中国药典》三部3127:单抗分子大小变异体测定法(CE-SDS法),并为该法研制了系统适用性对照品,收录于2020年版《中国药典》三部3127,助力相关企业的研发和质控。

在过去的几十年里,高渗透强滞留效应(enhanced permeability and retention effect,EPR) 成为抗肿瘤药物靶向递送的主要理论基础。由于EPR效应的问世,纳米技术在抗肿瘤研究领域引起了更多的关注。然而,由于复杂的肿瘤微环境、肿瘤异质性、小鼠肿瘤模型与临床肿瘤模型的差异,基于EPR效应的新药研究在临床试验中表现远低于预期。因此,研究者们从不同角度进行了很多探索,笔者从改善肿瘤微环境、纳米粒子的设计和修饰、物理辅助等方面综述了近年来提高EPR效应的策略,以及不依赖EPR效应的抗肿瘤药物递送技术,为抗肿瘤纳米药物的设计和临床转化提供新视角。

荜茇酰胺是源自胡椒科植物荜茇中的一种生物碱,学者们通过研究荜茇酰胺及其衍生物,发现其具有广泛的生理活性,包括:抗炎、神经保护、抗虫、抗肝纤维化、抗血管钙化及抗癌等。荜茇酰胺结构主要存在3个反应位点,笔者从荜茇酰胺出发,以其不同反应位点为线索,阐述荜茇酰胺及其衍生物的合成及其生物活性,同时浅谈其作用机制,为荜茇酰胺的新药研发提供科学依据。

人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor type 2,HER2)的过度表达是乳腺癌患者预后不良的重要因素之一。近年来,针对HER2的靶向药物显著改善HER2阳性乳腺癌患者的预后、延长生存期,但原发性耐药或在治疗过程中产生的获得性耐药最终仍会导致疾病进展甚至转移。目前抗HER2肿瘤药物的耐药策略研究尚不完善;但随之增多的耐药机制方面的探讨,有助于对抗耐药疗法进行甄别和筛选,同时也促进了更多新药的开发。因此,笔者综述了抗HER2阳性乳腺癌靶向治疗代表药物耐药策略的最新进展,以期为临床制定应对耐药的有效策略或个性化治疗方案提供参考。

细胞移植疗法方兴未艾,其中干细胞因其分化替代、旁分泌滋养能力、天然炎症归巢能力和低免疫原性优势可促进细胞和组织再生,在再生医学领域具有巨大的潜能。缺血性脑卒中是脑卒中的主要类型,发病后常伴随着不可逆转的神经功能损失和组织坏死。干细胞移植疗法在脑部疾病的治疗中表现出色,除自身的修复作用外,还可以利用干细胞作为药物/基因的靶向递送载体,调节卒中发生后的疾病微环境,促进神经再生。笔者对干细胞的炎症归巢能力及机理、干细胞的药物/基因携载方法和移植干细胞用于缺血性脑卒中的治疗等方面研究进行综述,讨论干细胞移植疗法在临床转化中存在的问题,为基于干细胞的基因传递和缺血性脑卒中的靶向治疗提供参考和新思路。

纳米酶是一类既有纳米材料的独特性能,又有催化功能的模拟酶。近年来,由于交叉学科的爆炸式发展,关于纳米酶的研究呈指数性增长。为了突出纳米酶在生物医药领域的研究成果,帮助相关研究人员了解纳米酶在该领域的研究现状,本文概述了纳米酶在生物医药领域的应用研究新进展。从纳米酶在疾病治疗和疾病诊疗一体化研究两个方面出发,总结了纳米酶在生物医药领域的研究进展。在疾病治疗领域,纳米酶用于肿瘤、炎症、细菌感染和心脑血管相关疾病治疗的应用研究。总结了纳米酶联合光声成像、磁共振成像与和光热成像技术等在疾病诊疗一体化领域的研究新进展。对纳米酶未来的研究方向和发展趋势进行了展望。

吩噻嗪是含杂原子的三环化合物,于19世纪后半叶在染料工业中发现并被应用。近年来,陆续发现以吩噻嗪结构为母核的部分衍生物具有抗癌、抗菌、抗阿尔兹海默症、抗氧化以及抗病毒等多种药理活性。笔者综述了吩噻嗪类化合物的合成及其相关生物活性研究进展,总结不同活性类型吩噻嗪衍生物的构效关系,为吩噻嗪类化合物的深入系统研究提供参考。

我国的中药监管经历了传统中药质量监管(感官性状鉴别)、现代中药质量监管(理化性质分析)、中药注册标准建立(有效性、安全性与质量控制技术)、中药监管科学行动及科学监管(新工具、新标准、新方法)等制度演进和科学化进程,目前已经进入全过程审评审批加速、全产业链质量管控、全生命周期技术创新、全球化监管协调的全方位科学监管新阶段。本研究提出中药监管科学(TCM rugulatory science)是基于中药产品特殊的中医和药品“双重”属性,通过中西医药学、监管科学等的跨学科知识、技术融合研究,研发符合中药特点的新工具、新标准和新方法,用以评估受监管的中药材、中药饮片、中成药等中药产品的安全性、有效性、质量和风险获益综合性能的新兴科学,以加速中药新兴技术产品转化和促进中医药传承创新发展。中药监管科学既是监管科学(rugulatory science)在中药监管领域应用的新兴前沿学科,也是中西医融合研究(convergence research)的新策略和新范式。把监管科学和融合科学研究引入中药监管领域,源自国家药监部门肩负的“强化药品安全监管”和“促进中医药传承创新发展”的责任和使命,是药监部门主动适应中医药守正创新、科技发展、产业推动、健康需求、国际竞争新形势所采取的变革性措施。进一步全面强化中药监管科学体系建设,解决中药监管基础性、关键性、前沿性和战略性技术问题,对于建立符合中医药特点的中药审评审批体系和实现更高水平的中药科学监管,加速中药新技术新产品转化应用,造就强大中药产业,促进中医药传承创新至关重要。

抗生素的广泛使用解决了诸多感染问题,但也导致越来越多耐药菌的产生。传统抗生素对耐药菌的杀伤作用不断减弱,使其威胁持续增加。因此,为了对抗细菌日益增长的耐药性,迫切需要开发新的抗菌物质,寻找新的抗菌机制。纳米金属材料以其独特的性质,慢慢展现出作为广谱抗菌剂的潜力,其中又以纳米氧化锌颗粒效果较好,可以通过产生活性氧、溶出锌离子以及直接接触等机制杀伤细菌。基于此抗菌特性,纳米氧化锌在医疗、食品包装、纺织等领域具有巨大潜力。本文将围绕纳米氧化锌的抗菌机制及抑菌应用展开论述。

清风藤属(Sabia)植物在我国资源丰富,约16个种、5个亚种、2个变种。该属多种植物被少数民族药物志收录。清风藤属化学成分包括五环三萜、生物碱、黄酮、苯丙素类、其他苯衍生物类、脂肪酸和烷烃类等,具有护肝肾、降血糖与血脂、治疗类风湿关节炎、镇痛、抗流感病毒、催产等多种功效。本文对近30年来国内外相关文献进行归类、分析和总结,综述了清风藤属的230个化学成分及其药理活性与临床应用,旨在为该属植物的进一步研究与开发提供科学依据。

灵芝是我国传统中药之一,具有良好的免疫调节作用。灵芝中主要含有灵芝三萜、灵芝多糖、甾体、蛋白质、核苷等多类化合物。灵芝具有调节免疫功能、抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡和自噬、抑制肿瘤细胞侵袭和转移、抑制肿瘤血管生成、辅助化疗药物增效减毒,以及诱导肿瘤细胞分化等作用,能多途径、多靶点抑制肿瘤的发展,有效防治肿瘤。笔者就灵芝的化学成分、防治肿瘤机制及临床应用研究进展进行综述,有助于筛选寻找灵芝防治肿瘤的潜在活性组分,推进研发具有我国自主知识产权的肿瘤防治新药。

钾离子(K⁺)是维持人体生理机能的重要阳离子。高钾血症除引起肌肉抽搐、麻痹外,可诱发多种类型心律失常,严重者导致猝死,并可增加慢性肾脏病、心力衰竭等疾病患者的死亡风险。K⁺结合药物可通过结合肠道内K⁺、并促进其肠道排泄而达到降低血钾水平的目的,是降低及控制血钾的重要方法。这类药物包括阳离子交换树脂(聚苯乙烯磺酸钠,聚苯乙烯磺酸钙)及新型K⁺结合药物(环硅酸锆钠,patiromer)。笔者通过检索国内外相关文献,对上述K⁺结合药物的特点、临床有效性以及安全性等方面进行综述,以期为这类药物的深入研究及合理使用提供参考。

目的 建立一种用于直接测定硫酸巴龙霉素含量和有关物质的高效液相色谱-脉冲安培电化学检测器(HPLC-PAD)法。方法 采用Agilent Pursuit^®PFP(4.6 mm×250 mm,5 μm)色谱柱,以体积分数2.0%三氟乙酸溶液[含0.15%(体积分数)五氟丙酸,用50%氢氧化钠溶液(质量分数)调pH值至3.5]的水溶液为流动相,积分脉冲安培电化学检测器的四电位波形测定硫酸巴龙霉素有关物质。结果 五氟苯基柱比传统的十八烷基硅烷键合硅胶填充色谱柱分离效果更优,代表性样品中分离出21个峰,有巴龙霉素Ⅱ与其同分异构体巴龙霉素Ⅰ和另外的19个有关物质;在0.49~118.30 μg·mL^-1内巴龙霉素质量浓度与峰面积呈良好的线性关系(r>0.999 3),检测限(LOD)为0.49 μg·mL^-1,定量限(LOQ)为0.99 μg·mL^-1,重复性和精密度RSD均小于2.0%。结论 建立的HPLC-PAD方法专属性好、灵敏度高、稳定性强、耐用性好,为巴龙霉素质量控制和工艺优化研究提供了可靠的分析手段。

马兜铃内酰胺是具有菲内酰胺结构母核的一类化合物,在自然界分布广泛,同时也被认为是马兜铃酸在体内经硝基还原反应产生的代谢产物。马兜铃酸类成分因马兜铃酸肾病备受关注,马兜铃内酰胺作为马兜铃酸成分的结构类似物,是否存在相关安全性风险也亟需梳理。笔者对马兜铃内酰胺成分的结构特征、自然分布、安全性和药理活性研究进展进行了系统的总结与分析,以期为含马兜铃内酰胺类成分中药的安全使用与合理开发提供科学参考。

芹菜素(apigenin)是一种常见的天然黄酮类小分子化合物,在日常食用的蔬菜、水果中含量丰富,具有广泛的抗肿瘤作用,其药理作用机制受到越来越多的关注。芹菜素能够通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡和自噬,以及抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)肿瘤细胞的侵袭和迁移等多个方面发挥抗肿瘤作用,主要涉及的信号通路包括肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)、磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PI3K/AKT)、信号转导子和转录激活子3(STAT3)、WNT以及丝裂原活化蛋白/细胞外信号调节激酶(MAP/ERK)等。笔者从芹菜素主要影响的肿瘤细胞行为和涉及的相关信号通路着手,总结了近年来芹菜素在抗肿瘤相关研究中的主要进展,为发现其更加深入的药理作用机制和相关抗肿瘤新药研发提供思路。

医院药学学科建设永远在路上。本文回顾新中国成立74年来医院药学发展经历的3个阶段:药品匮乏,粗犷管理;以药养医,供大于求;药学服务,创新驱动。医院药学部门主要任务由“找药”“进药”到“用药”,凤凰涅槃,蜕变重生。医院药学学科逐步产生新理论、新方法、新成就,学科建设取得丰硕的成果:开展“以患者为中心”的临床药学工作、结合临床开展应用研究、推广应用药学新技术、加强药物临床应用管理;医院药学的学术建制与发展:确立临床药学专业学制教育与培养临床药师、医院药学人才队伍建设、发挥中国药学会医院药学专业委员会组织引领作用、评选国家临床药学重点专科建设单位、探讨医院药学学科研究范围与建设内涵、出版医院药学学术期刊、专著及系列培训教材、开展医院药学学术活动与国际交流等;致敬一代代医院药学工作者执着坚守、筚路蓝缕的艰辛历程,铭记老一辈医院药学专家的科学家精神。展望医院药学学科未来的发展趋势,加强临床药学专科建设适应临床医学发展的需求,培养适应新型药学服务模式的药师,推进临床药学实践创新,提升药学服务质量,强化信息技术在临床合理用药中发挥作用,医药协同技术创新满足临床药学服务需要。

药物晶型是影响药物的成药性、稳定性、质量可控性、临床疗效与安全性的重要因素。药物晶型在限制了药物在临床上的应用的同时,也使药物在临床上的应用更具有选择性。因此,在药物晶型的研究中,药物晶型的影响因素并掌握控制晶型的策略至关重要。本文根据晶型的形成过程,对影响药物晶型的因素及其控制晶型的策略进行综述,期望为药品研究中药物晶型的选择及质量控制提供指导。

目的 建立人三阴性乳腺癌细胞耐药模型MDA-MB-231/DOX,并考察其生物学特性。方法 以人三阴性乳腺癌细胞为亲本细胞,采用低浓度持续加量诱导法建立耐受盐酸多柔比星的细胞株MDA-MB-231/DOX。在显微镜下观察细胞形态学的变化;利用细胞毒性实验检测化疗药物对细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)和细胞的耐药指数(RI),并绘制细胞生长曲线;通过流式细胞术检测细胞周期变化;采用Western blot 法检测细胞中P糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP2)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、葡萄糖转运蛋白(GLUT1、GLUT3)的表达;通过检测细胞中丙酮酸、乳酸、三磷酸腺苷(ATP)浓度考察MDA-MB-231/DOX细胞在能量代谢方面的生物学特性。结果 所构建的能够耐受不同浓度盐酸多柔比星的MDA-MB-231/DOX细胞,其耐药指数在61~189范围内,对紫杉醇、顺铂和10-羟基喜树碱的耐药指数分别为1 585.12、29.67、2.01;耐药细胞MDA-MB-231/DOX中P-gp、MRP2的蛋白表达水平明显高于亲本细胞MDA-MB-231,丙酮酸浓度、乳酸浓度、ATP浓度、GLUT1表达均高于亲本细胞MDA-MB-231。结论 成功构建了人三阴性乳腺癌耐药细胞株MDA-MB-231/DOX,具有多药耐药性,其生物学特性与亲本细胞存在一定差异,为乳腺癌体外模型及其耐药机制的研究提供实验基础。