中国药学杂志

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    综述
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    糖基化修饰靶向递送药物研究进展
    于尚可, 李拖平, 杨维巧, 王文娟, 段晓亮, 张智航, 赵汝霞
    2025, 60(10): 1005-1012. https://doi.org/10.11669/cpj.2025.10.001
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    糖类物质作为人体能量的载体和重要的生物信息分子,通过与蛋白质等生物分子发生特异性结合来控制生物信息的传递。利用这一特性,已作为靶向递送配体用于设计和构建糖基化修饰靶向递送系统,为抗病毒、抑制致病菌、治疗癌症等多个领域提供探索与治疗新思路。与传统药物治疗相比,糖基化修饰靶向药物递送系统具有高治疗效率、低药物使用量、较低毒副作用等多重优势,是近年来药物研发领域的国际前沿热点。笔者总结糖基化修饰靶向递送的国内外研究现状,详细阐述糖基化修饰材料递送抗癌药物、抗菌药物、抗病毒药物、基因递送、疫苗递送等领域的研究进展,为及时了解国内外研究发展动态提供参考,为糖基化修饰材料靶向递送系统研发提供信息支撑。
    • 论著
  • 论著
    甲型H1N1流感mRNA疫苗在小鼠体内免疫原性和免疫保护效果研究
    周玉方, 杨众贺, 高婧, 袁蕾, 雷涵
    2025, 60(10): 1013-1018. https://doi.org/10.11669/cpj.2025.10.002
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    目的 基于mRNA疫苗技术平台考察甲型流感mRNA疫苗的免疫原性和免疫保护效率,为开发多价季节性流感mRNA疫苗提供新的研究策略。方法 利用即用型脂质纳米颗粒(lipid nanoparticles,LNP)对mRNA-H1N1进行包封,将LNP/mRNA-H1N1转染至HEK 293T细胞,通过蛋白质印迹法(Western blot)和免疫荧光显微镜对LNP/mRNA-H1N1的体外表达进行分析。进一步地,LNP/mRNA-H1N1以肌内注射途径免疫SPF级BALB/c小鼠,通过酶联免疫吸附实验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测LNP/mRNA-H1N1诱导的血凝素(hemagglutinin,HA)特异性血清免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)效价。通过血凝抑制(hemagglutination inhibition,HI)实验检测LNP/mRNA-H1N1诱导的HI效价。通过酶联免疫斑点法(enzyme-linked immunosorbent spot assay,ELISpot)检测LNP/mRNA-H1N1诱导的细胞因子γ干扰素(interferon-gamma, IFN-γ)分泌水平,最后,通过同型H1N1病毒攻击实验检测LNP/mRNA-H1N1的免疫保护效率。结果 通过Western blot和免疫荧光显微镜均能检测到抗原蛋白HA的特异性表达,其相对分子质量约为75 000。LNP/mRNA-H1N1经初次与加强免疫BALB/c小鼠后诱导产生了有意义的体液免疫应答、细胞免疫应答和HI效价。更为重要的是,LNP/mRNA-H1N1能提供100%的免疫保护效率。结论 LNP/mRNA-H1N1是一种有效的甲型流感mRNA候选疫苗,为将来开展临床前大型动物的安评试验奠定了基础,也为开发其他亚型的流感mRNA疫苗或其他传染病疫苗提供了研究思路。
  • 论著
    体外扩增结核性胸腔积液单个核细胞用于诊断试剂质量控制的研究
    蒋德云, 董海平, 楼建荣, 许四宏, 陈婷梅, 石大伟
    2025, 60(10): 1019-1025. https://doi.org/10.11669/cpj.2025.10.003
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    目的 探索采用体外扩增的结核性胸腔积液(胸水)单个核细胞(tuberculosis pleural fluid mononuclear cells, TB-PFMC)制备结核γ干扰素释放试验[tuberculosis interferon-gamma(IFN-γ)release assays,TB-IGRA]质量控制用样本的可行性。方法 使用3种CD3/CD28抗体联合重组人白细胞介素2(interleukin 2,IL-2)的扩增方案对TB-PFMC进行体外扩增,观察TB-PFMC的生长情况并计算扩增倍数。通过比较3种不同方案的扩增效果,确定最优的方案。使用酶联免疫斑点(ELISPOT)法和酶联免疫吸附(ELISA)法TB-IGRA试剂检测扩增前后TB-PFMC的细胞免疫反应,分析检测结果的变化。结果 方案三被确定为最优扩增方案并用于对3例结核患者的TB-PFMC进行体外扩增,其第9 天的扩增倍数分别达到3 535.00%、2 800.00%和 3 959.00%。扩增后细胞在2种TB-IGRA试剂盒的检测结果中仍保持阳性且未观察到明显的非特异性反应。结论 本研究成功使用CD3/CD28抗体联合IL-2扩增TB-PFMC并确定了最优扩增方案,扩增后的TB-PFMC对于不同的TB-IGRA试剂盒具有良好的适用性,可制备参考品物质,用于TB-IGRA试剂的质量控制。
  • 论著
    香加皮中C21甾体类化学成分及其抗炎活性研究
    赵淑秀, 侯国栋, 孙晶, 王亚新, 白翠慧, 杜玉洁, 刘青芝, 林永强, 郭东晓
    2025, 60(10): 1026-1032. https://doi.org/10.11669/cpj.2025.10.004
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    目的 研究香加皮(Periplocae Cortex)的化学成分及其抗炎活性。方法 通过分子排阻色谱(MCI)树脂柱、硅胶柱、凝胶柱对香加皮药材中化学成分进行提取分离,采用核磁共振波谱、质谱、红外光谱等方法,对单体化合物的结构进行鉴定。采用Griess法建立脂多糖诱导小鼠单核巨噬细胞RAW264.7细胞释放炎症因子模型,对化合物进行抗炎活性评价。结果 从香加皮得到6个化合物,分别为Δ5-孕甾烯-3β,20(S)-二醇-3-O-[2-O-乙酰基-β-D-洋地黄糖-(1→4)-β-D-加拿大麻糖苷]-20-O-[β-D-葡萄糖-(1→2)-β-D-洋地黄糖苷](1)、Δ5-孕甾烯-3β,17α,20α-三醇(2)、杠柳新苷L(3)、杠柳新苷N(4)、periplocogenin(5)、杠柳苷M(6)。其中1为新化合物,命名为杠柳苷G1。体外抗炎活性研究表明,化合物1、5、6具有一定的抗炎活性。结论 香加皮中分离鉴定的化合物及活性研究为其药用资源开发和利用提供了依据。
  • 论著
    市售竹茹及其混伪品的DNA条形码研究
    陈秋霞, 马志国, 张英, 吴孟华, 张金聚, 曹长鸿, 陈俊辉, 黄科博, 曹晖
    2025, 60(10): 1033-1038. https://doi.org/10.11669/cpj.2025.10.005
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    目的 应用DNA条形码对竹茹及其混伪品进行准确鉴定,保证临床用药安全性和有效性,为含竹茹药物的研发与质量评价提供参考。方法 以基原准确的竹子样本为参照,在筛选通用条形码的基础上,寻找其叶绿体基因组的变异区域或位点,设计特异性DNA条形码序列,对市售竹茹样品进行分子鉴定。结果 内转录间隔区2(ITS2)序列可以鉴定毛竹(Phyllostachys edulis),且在属水平上初步鉴定其他物种,设计的17个特异性DNA条形码分别能鉴定淡竹(Phyllostachys nigra var. henonis)、大头典竹(Bambusa beecheyana var. Pubescens)及青皮竹(Bambusa textilis)。31批市售竹茹样品仅有正品(大头典竹)1批,其他均为伪品,包括毛竹19批,青皮竹8批,其他基原3批,同时存在不同基原混杂的情况。结论 本研究建立的方法可对竹茹基原进行准确鉴别,为竹茹的质量控制及市场监管奠定基础。
  • 论著
    黄芪甲苷抑制缺锌诱导的线粒体自噬发挥心肌保护作用
    黄璐瑶, 王冰玉, 邢博翰, 贺永贵, 郑桓, 张国彬, 习瑾昆
    2025, 60(10): 1039-1049. https://doi.org/10.11669/cpj.2025.10.006
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    目的 黄芪甲苷(astragaloside Ⅳ,AS-Ⅳ)是中药黄芪的主要活性成分之一,广泛应用于治疗心血管疾病。锌离子(zinc ion,Zn2+)螯合剂四吡啶甲基乙二胺[N,N,N′,N′-tetrakis(2-pyridylmethyl)ethylenediamine,TPEN]能够诱导线粒体过度自噬并导致心肌细胞损伤。本研究旨在探讨AS-Ⅳ是否能够抑制由缺Zn2+诱导的FUN14结构域蛋白1(fun14 domain containing 1,FUNDC1)介导的线粒体自噬,从而减少H9c2心肌细胞的损伤,并探讨潜在的细胞内信号传导机制。方法 H9c2心肌细胞常规培养;TPEN建立缺锌模型。随机分为control组、TPEN组、TPEN+AS-Ⅳ组和AS-Ⅳ组。CCK8法检测细胞活性;乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)试剂盒检测细胞毒性;Zn2+检测试剂盒检测细胞内Zn2+含量;荧光显微镜和荧光酶标仪检测线粒体Zn2+、溶酶体及线粒体膜电位水平的变化;Western blot法检测自噬相关蛋白微管相关蛋白1A/1B轻链3(microtubule-associated protein 1A/1B light chain 3,LC3Ⅱ/Ⅰ)、FUNDC1、泛素结合蛋白P62(sequestosome-1,P62/SQSTM1)、线粒体外膜移位酶20(translocase of the outer membrane 20,TOM20)的表达水平;LC3、FUNDC1免疫荧光分析;FUNDC1 siRNA转染。结果 与control组相比,10 μmol·L-1 TPEN处理4 h导致细胞活性降低,LDH释放增加,细胞内Zn2+含量减少;线粒体Rhodzin-3和高氯酸四甲基罗丹明乙酯(tetramethylrhodamine ethyl ester perchlorate,TMRE)的红色荧光强度均明显减少,溶酶体Lyso tracker的红色荧光强度明显增加;LC3Ⅱ/Ⅰ和FUNDC1的蛋白表达明显增加,P62和TOM20的蛋白表达减少;LC3和FUNDC1的绿色荧光蛋白表达明显增多;50 μmol·L-1AS-Ⅳ预处理2 h能够明显抑制上述过程。通过siRNA沉默FUNDC1进一步增强了AS-Ⅳ抑制自噬的作用,以上结果差异均具有统计学意义(P＜0.05)。结论 AS-Ⅳ能够通过增加H9c2细胞内的Zn2+,抑制TPEN诱导的由FUNDC1介导的线粒体过度自噬,抑制mPTP的开放,进而发挥心肌保护作用。
  • 论著
    锌对幼龄大鼠砷暴露的体内药动学及组织分布的影响研究
    李妙琳, 徐优慧, 黄凯锋, 曾慧敏, 周翔, 史云霞, 徐玥雯, 杨建豪, 江珍红, 徐焕华, 刘潜
    2025, 60(10): 1050-1056. https://doi.org/10.11669/cpj.2025.10.007
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    目的 探讨锌对幼龄大鼠砷暴露后不同价态砷的体内药动学及组织分布,为幼龄儿童砷暴露风险控制及防护提供科学数据的支撑。方法 24只3周龄SD大鼠随机分为三氧化二砷(arsenic trioxide, ATO)单次组、锌预给药组和ATO+锌共处理组等3组,按组干预,采用高效液相色谱-电感耦合等离子体质谱技术(HPLC-ICP/MS)测定各组不同时间点的血浆砷形态及浓度,测定各组脏器砷蓄积。采用DAS 2.0软件分析获取不同砷形态的药动学参数。结果 血浆砷代谢动力学显示,给药15 min,各组血浆中三价砷(AsⅢ)最大浓度排序为ATO单次组＞锌预给药组＞ATO+锌共处理组,其中锌预给药组给药2 h后逐渐趋于低水平,早于ATO组的下降时间。ρmax、tmax和t1/2参数提示补充锌后加快了AsⅢ向五价砷(AsⅤ)氧化的速度;一级甲基化指数(primary methylation index,SMI)、单甲基砷比例(the proportion of monomethylarsonic acid,MMA%)、二甲基砷比例(the proportion of dimethylarsinic acid,DMA%)升高,无机砷比例(the proportion of inorganic arsenic,iAs%)显著降低则提示甲基化能力增强。组织分布测定结果表明,补充锌可降低全脑、肺脏、肾脏、睾丸、肝脏和脾脏组织的总砷(total arsenic,TAs)浓度,其中全脑、肺脏、肾脏、睾丸组织较ATO单次组显著降低(P＜0.05)。结论 锌能通过提高AsⅢ、AsⅤ在血浆及脏器中代谢速度,增强甲基化效率,有效减少砷代谢物在体内的生物蓄积,以达到减轻砷毒性目的。
  • 论著
    替加环素致药物性肝损伤风险预测模型构建及验证
    孙雅, 王旭, 孙志, 周玉冰
    2025, 60(10): 1057-1063. https://doi.org/10.11669/cpj.2025.10.008
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    目的 构建替加环素(tigecycline,TGC)致药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的Lasso-logistic回归预测模型,便于风险患者的早期识别和管理。方法 对2023年1月至2024年3月在郑州大学第一附属医院重症监护病房(ICU)接受TGC治疗的242例住院患者进行回顾性分析。收集患者的人口统计学资料、既往病史、入院情况及治疗因素,通过Lasso-logistic回归模型分析TGC致DILI的影响因素,根据影响因素构建TGC致DILI的可视化列线图预测模型,并对模型预测效能进行验证。结果 242例患者中DILI患者78例(DILI组),无DILI患者164例(无DILI组)。DILI组中女性、年龄≥60岁、饮酒、急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)评分≥21分、TGC疗程≥14 d、TGC超剂量、合并用药≥3种的患者占比高于无DILI组(P＜0.05)。Lasso回归筛选出6个关键预测因子:性别、年龄、APACHE Ⅱ评分、TGC疗程、TGC剂量、合并用药。Logistic回归分析显示,女性、年龄≥60岁、APACHE Ⅱ评分≥21分、TGC疗程≥14 d、TGC超剂量、合并用药≥3种是TGC致DILI的独立危险因素(P＜0.05)。预测模型的曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.870(95%CI:0.795~0.952);校准曲线显示,模型预测值与实际观测值之间的平均绝对误差为0.025,Hosmer-Lemeshow检验χ2=7.138,P=0.525;决策曲线显示,在10%~95%阈值区间内,患者能够获得显著临床净获益。结论 性别、年龄、APACHE Ⅱ评分、TGC疗程、TGC超剂量及合并用药为ICU患者TGC致DILI风险的关键预测因子,据此构建的预测模型临床价值良好。
  • 论著
    液相色谱-串联质谱法同时测定人乳汁中维拉帕米和去甲维拉帕米的浓度
    白梦如, 吴湧, 张水仙, 申潜
    2025, 60(10): 1064-1070. https://doi.org/10.11669/cpj.2025.10.009
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    目的 建立一种同时测定人乳汁中维拉帕米和代谢物去甲维拉帕米浓度的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法并应用于临床。方法 向100 μL乳汁样本中加入300 μL含内标(5 ng·mL-1氘代维拉帕米)的甲醇,涡旋沉淀蛋白后离心取上清液进样分析。色谱柱为Waters ACQUITY BEH C18柱,流动相为体积分数0.1%甲酸-10 mmol·L-1乙酸铵水溶液(A相)和甲醇(B相),采用梯度洗脱,流速为0.4 mL·min-1,进样量为2 μL,分析时间为4 min。采用电喷雾离子源,正离子多反应监测模式扫描,定量分析离子对分别为m/z 455.3→165.2(维拉帕米)、m/z 441.5→165.3(去甲维拉帕米)和m/z 458.3→165.0(氘代维拉帕米)。对所建LC-MS/MS法进行完整方法学考察,并用于检测哺乳期患者乳汁中的药物浓度。结果 维拉帕米和去甲维拉帕米在0.5~100 ng·mL-1线性关系良好(r=0.999)。维拉帕米和去甲维拉帕米质控样本的批内、批间准确度均在标示值的±15%以内,相对标准偏差(relative standard deviation, RSD)均小于15%,提取回收率、基质效应和稳定性均符合生物样品定量分析方法验证要求。该方法成功应用于1例哺乳期患者乳汁中的药物浓度检测,该患者乳汁中维拉帕米质量浓度为1.80~10.73 ng·mL-1,去甲维拉帕米质量浓度为2.15~5.15 ng·mL-1,推算出维拉帕米相对婴儿剂量约为0.15%。结论 该方法操作简便、快速、灵敏度高,适用于人乳汁中维拉帕米和去甲维拉帕米浓度的同时测定,可为临床哺乳期的安全用药提供参考。
  • 论著
    检测疫苗原液中Vero细胞残留DNA片段大小的两种分析方法的建立及验证
    邵天舒, 赵璇, 纪宏, 李珉, 朱文慧
    2025, 60(10): 1071-1076. https://doi.org/10.11669/cpj.2025.10.010
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    目的 建立疫苗原液中残留Vero细胞DNA片段大小的两种检测方法并验证。方法 基于毛细管电泳和微流控芯片电泳两种技术分别建立对经纯化提取、荧光标记的不同大小的宿主细胞残留DNA分离及检测方法,评价两种方法的专属性、准确度、重复性和灵敏度,并用建立的方法对两种由Vero细胞生产的疫苗原液进行测定。结果 两种方法对混合参考品中的13种不同相对分子质量大小的DNA片段均可基线分离,200、500、1 000 bp DNA质控品与参考品相应峰保留时间相对偏差均小于0.5%,6次进样各DNA保留时间的平均相对标准偏差(RSD)分别为0.72%和0.11%,检出限分别为1.5、0.1 pg·μL-1。空白对照对测定无干扰。向样品中添加特定DNA片段的检测结果符合理论预期。样品测定结果显示两种疫苗原液中有一种未检出DNA片段峰,1种检出约在50~1 000 bp内以及2 000 bp以上的大小不一的两组DNA片段峰。结论 两种方法简便快捷,均有较好的专属性和较高的灵敏度,适用于疫苗原液中Vero细胞残留DNA片段大小的检测。
  • 论著
    基于AQbD理念的非奈利酮HPLC分析方法的开发和验证
    杨越悦, 李畅, 韩峰, 黄朝强, 何昱
    2025, 60(10): 1077-1087. https://doi.org/10.11669/cpj.2025.10.011
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    目的 基于分析方法质量源于设计(AQbD)的理念,开发并验证非奈利酮高效液相色谱(HPLC)分析方法。方法 液质联用技术(LC-MS)鉴定非奈利酮原料药的杂质组分,而后通过析因设计(25-1)筛选并优化非奈利酮HPLC色谱条件,考察了洗脱梯度起始乙腈比例、洗脱梯度结束乙腈比例、洗脱时间、柱温和磷酸水溶液的浓度多个因素,评价关键质量属性(CMAs)与关键分析参数(CMPs)间的关系,生成方法可操作设计区域(MODR),最终进行方法学验证。结果 分析得到每个CMPs对CMAs的影响程度,并从MODR中选择优化的色谱条件为柱温45 ℃,0.06%磷酸水,梯度洗脱初始为5%乙腈,结束为45%乙腈,运行16 min,所建立的非奈利酮分析方法的精密度、稳定性、线性关系以及加样回收结果良好。结论 基于AQbD理念建立的色谱条件,可以实现非奈利酮与杂质良好分离,准确评估非奈利酮含量,有效控制药品质量。
  • 论著
    基于优化统计方法的熔点标准物质定值新策略
    熊婧, 田仲铭, 严菁, 覃玲, 刘阳, 陈华
    2025, 60(10): 1088-1094. https://doi.org/10.11669/cpj.2025.10.012
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    目的 开发一种基于优化统计方法的熔点标准物质定值策略,以提高熔点标准物质赋值的准确性和可靠性。方法 标定流程包括结构确认、纯度分析、均匀性评估、熔点协作标定、数据预处理、析因分析、差异性检验、等价性检验和稳健统计赋值等关键步骤。使用JMP软件统计分析,首先剔除离群值,对熔点数据进行正态性检验和方差齐性检验;再采用析因分析以识别影响熔点的主要因素;然后通过差异性检验对各因素逐一验证,并进行等价性检验以确定差异是否在可接受范围内;最后根据统计结果确定稳健统计的方式和范围,为熔点标准物质赋值。结果 对照品和升温速率是影响熔点的主要因素。在4种模型药物的标定中,均排除了同一种对照品的校准结果,原因是该结果与其他结果存在显著差异且不等价。将另外两种对照品和两种测定方法的结果合并统计,两种升温速率的测定结果独立统计。结论 通过标准化实验操作和优化统计方法,提高了熔点标准物质赋值的准确性,并首次梳理了其研制流程。
  • 论著
    脂质纳米颗粒连续包封工艺关键控制点和审评检查技术要点
    李香玉, 黄哲, 蔡子洋
    2025, 60(10): 1095-1102. https://doi.org/10.11669/cpj.2025.10.013
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    目的 基于作为新型载药载体的脂质纳米颗粒的连续化包封工艺,分析品种案例并研究全球药品监管法规,形成关键控制点和审评检查技术要点,为药品审评和检查提供参考,进而推动生物药品连续制造技术的产业化规模化应用。方法 在对已上市脂质纳米颗粒药物脂质组分和包封工艺进行分析的基础上,全面对比分析微流控混合和射流碰撞两种主要的连续包封方法在实现方式、流体性质、设备材料形式、优势和挑战方面的异同,研究确定工艺的关键控制点、工艺挑战点和风险点,进而提出该工艺的审评检查技术要点。结果 脂质纳米颗粒连续包封工艺挑战点和风险点主要集中在工艺控制模型、设备及混合装置选用、过程分析技术(PAT)技术的应用开发、扰动的识别和控制、异常事件的处置5个方面。相应地提出了在审评检查中应特别关注的6个方面的技术要点:工艺研究和控制策略、设备确认及厂房设施、工艺验证和持续工艺确认、过程分析和控制、清洁验证及交叉污染防控、数据完整性。结论 通过基于连续包封工艺案例和全球药品监管法规的比较研究和分析对比,提示我们作为药品“弱相关”的创新技术,连续制造的产业化规模化应用更需要药品审评检查机构提前介入研究,从关键工艺环节逐个突破,与产业界形成基于“审评和检查”的技术指南,从而推动新技术的应用。
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    《中国药学杂志》2025年第10期继续药学教育试题
    2025, 60(10): 1103-1103. https://doi.org/10.11669/cpj.2025.10.014
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    《中国药学杂志》2025年第10期继续药学教育试题答题卡
    2025, 60(10): 1104-1104. https://doi.org/10.11669/cpj.2025.10.015
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