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• 2024年, 59卷, 第22期
  刊出日期：2024-11-22

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  综述

  微量热泳动技术在药物靶点发现中的应用进展

  卢慧, 于莹, 凌建亚, 程肖蕊

  2024, 59(22): 2099-2106. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.22.001

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  药物靶点的发现对于理解药物作用机制和新药开发至关重要。微量热泳动技术(microscale thermophoresis,MST)以其具有样本用量少、检测速度快、灵敏度高且无须固定蛋白的特点,成为药物靶点研究中的重要工具之一。文章简述了药物靶点的发现策略,重点介绍了MST技术的原理及其在药物靶点发现中的应用,并总结了其应用前景。MST技术在靶点发现的正向和逆向策略中均有应用,可以用于化合物、中药单体成分及复方的靶点蛋白确定或药物筛选。此外,MST与其他分子互作技术如表面等离子体共振技术(surface plasmon resonance,SPR)等联用,为药物与靶点相互作用的研究提供了有力工具。尽管MST技术存在一定的局限性,但它在新药研发和药物机制研究领域仍具有广阔的应用前景。
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  综述

  基于μ阿片受体的双/多靶点镇痛药物研究进展

  韩晓敏, 殷明月, 宋杰, 庄涛

  2024, 59(22): 2107-2115. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.22.002

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  疼痛的治疗与管理是与人类生活息息相关的全球公共卫生安全问题,各种疼痛困扰着全世界约20%的成年人。传统的阿片类镇痛药物主要通过激活μ阿片受体(μ opioid receptor, MOR)而发挥镇痛效果,但其普遍存在呼吸抑制、成瘾、便秘等严重副作用,在全球范围内造成日益严重的“阿片危机”现象。因此针对无/低副作用镇痛药物的研发显得尤为重要与迫切。多靶点药物治疗策略针对疾病网络系统中的两个或多个相关靶点,可以同步调节复杂疾病网络系统中的多个环节,从而实现更优的临床疗效与安全性。在疼痛药物研究领域,鉴于MOR在疼痛信号通路中的重要作用,基于MOR的双/多靶点药物研发也已成为无/低副作用镇痛药物研究的主流策略之一。本文对近年来报道的MOR双/多靶点药物进行综述,以期为基于MOR的无/低副作用镇痛药物的研发提供参考。
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  论著

  3′,4′-亚乙二氧基查尔酮类MAO-B抑制剂的设计、合成及活性评价

  孔卓, 孙德萌, 江艳梅, 胡云

  2024, 59(22): 2116-2125. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.22.003

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  目的 设计合成一类3′,4′-亚乙二氧基查尔酮类衍生物作为单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂。方法 通过Claisen-Schmidt缩合反应,合成目标化合物,测定其对人的单胺氧化酶(hMAO-B)的抑制作用。分析活性化合物抑制hMAO-B的选择性、作用类型和可逆性。探讨活性化合物与hMAO-B的结合模式。评价活性化合物对小鼠BV2细胞的增殖抑制作用。结果 成功合成16个化合物。多数化合物对hMAO-B具有良好的抑制活性和选择性,代表性化合物9和13的IC₅₀值分别为0.021和0.042 μmol·L^-1。二者均为MAO-B的竞争型可逆性抑制剂,与hMAO-B的结合作用力主要为疏水作用力和氢键。活性最好的化合物9对小鼠BV2小胶质细胞株表现出较低水平的细胞毒性。结论 3′,4′-亚乙二氧基查尔酮类化合物是一类高效的hMAO-B抑制剂,具有进一步研究价值。
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  论著

  基于化学标识物的特征多肽技术在鹿源药材区分与鉴别中的应用研究

  祝玉卓, 薛菲, 焦阳, 崔伟亮, 陈娟, 汪冰, 林永强

  2024, 59(22): 2126-2131. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.22.004

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  目的 基于化学标识物概念,通过特征多肽分析方法,实现对鹿茸、鹿角、鹿角霜和鹿皮4种不同部位来源的鹿源药材的精准区分。方法 比较了2种提取溶剂体系对4种不同部位来源的鹿源药材提取效率,优化样品最佳酶解条件,形成高效、简便的样品前处理流程。结合化学标识物理念和特征多肽分析方法,采用液相色谱-三重四极杆质谱及质谱多反应监测技术(MRM),建立一套针对4种不同部位鹿源药材的专属性鉴别方法,并进行方法学实验。结果 优化后的样品前处理方法提取效率高、酶解效果好,24个批次的样品均成功检测到相应的特征多肽离子对。结论 本研究建立的鹿源药材区分与鉴别方法,具有高专属性、灵敏度和耐用性,能够有效用于鹿源药材的质量评价,为确保和提升鹿源药材的质量提供参考。
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  论著

  木棉花不同部位UPLC指纹图谱建立及抗氧化谱效关系研究

  余欣彤, 曹嵌, 张兰兰, 汪凯东, 陈灶树, 潘玲, 张正

  2024, 59(22): 2132-2139. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.22.005

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  目的 比较木棉花不同部位水提取物抗氧化活性并建立超高效液相色谱(UPLC)指纹图谱,研究谱效关系,揭示其抗氧化活性质量标志物。方法 以2,2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐(ABTS)与1,1-二苯基-2-苦基肼基自由基(DPPH)自由基清除率为指标,采用UPLC法建立12批木棉花不同部位(花瓣、花萼、雄蕊)指纹图谱,进行相似度分析,结合灰色关联度分析(GRA)、斯皮尔曼(Spearman)分析、逐步回归分析、偏最小二乘回归(PLSR)分析对抗氧化谱效关系进行研究。结果 12批木棉花不同部位水提取物指纹图谱共标定并指认8个色谱峰。芒果苷、槲皮苷、芦丁、牡荆苷等化合物为木棉花药材及其不同部位抗氧化活性的主要有效成分。结论 木棉花药材及其不同部位抗氧化活性是多组分共同联合效应的结果,本研究可为木棉花药材及其不同部位抗氧化活性物质基础及质量控制提供参考。
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  论著

  基于体内化学成分及网络药理学的经典名方酸枣仁汤质量标志物预测分析

  李静, 陈伟燕, 李松, 赵韶华, 刘敏彦, 李志伟

  2024, 59(22): 2140-2147. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.22.006

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  目的 研究酸枣仁汤进入体内的原型化学成分,利用网络药理学进行质量标志物(quality markers,Q-Marker)的预测分析,为经典名方酸枣仁汤的质量控制提供参考依据。方法 首先大鼠灌胃给予酸枣仁汤,于给药后采集4 h的血样和24 h的尿样,检测血和尿中的原型化合物;然后基于进入体内的化学成分,利用网络药理学获得关键作用靶点及关键通路,绘制“成分-靶点-通路”网络图,以预测酸枣仁汤抗失眠、焦虑、抑郁的质量标志物。结果 在大鼠体内共检测到20种原型化合物;通过网络药理学预测核心靶点23个,进入体内的14种原型成分酸枣仁皂苷A、甘草次酸、阿魏酸、木兰花碱、甘草素、异甘草素、茯苓酸A、斯皮诺素、乌药碱、知母皂苷BⅡ、甘草酸、酸枣仁皂苷B、甘草苷、洋川芎内酯A与之相关联,发挥多靶点调控失眠、焦虑、抑郁等通路的作用。结论 通过分析体内原型化学成分结合网络药理学预测的14种化学成分可作为酸枣仁汤的潜在质量标志物,为酸枣仁汤的质量控制提供参考,同时也为阐明其药效物质的作用机制奠定基础。
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  论著

  KCNQ通道开放剂QO-83对6 Hz刺激癫痫模型小鼠的作用研究

  王梓宇, 王香雨, 李金灿, 吕添熠, 李依萱, 王梓橦, 马梦妍, 贾庆忠

  2024, 59(22): 2148-2158. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.22.007

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  目的 通过建立并优化6 Hz点燃模型,探究KCNQ通道新型开放剂化合物QO-83抗癫痫活性,为QO-83在耐药性癫痫中的应用提供科学依据。方法 将小鼠分为对照组、模型组、阳性药左乙拉西坦(100 mg·kg^-1)组、对照药卡马西平(50 mg·kg^-1)组和QO-83低(2 mg·kg^-1)、中(4 mg·kg^-1)、高(6 mg·kg^-1)剂量组。建立6 Hz点燃癫痫模型小鼠,腹腔注射相应药物,30 min后再次施加6 Hz角膜刺激,进行癫痫行为学评价。随后进行一系列精神行为学实验:悬尾实验、T迷宫实验、新物体识别实验,分别观察小鼠的不动时间、选择正确率、认知指数,评价动物的抑郁倾向和学习记忆能力。对6 Hz点燃癫痫模型小鼠进行免疫荧光染色,观察c-Fos蛋白的表达变化,评价QO-83对特定脑区的保护作用;观察其靶点KCNQ2蛋白的表达变化,评价其对靶蛋白表达的影响。结果 传统抗癫痫药卡马西平(50 mg·kg^-1)对建立的模型小鼠无明显作用,阳性药物左乙拉西坦(100 mg·kg^-1)有效,分别给予2、4、6 mg·kg^-1 QO-83时,呈现剂量依赖性抗癫痫作用,可使点燃小鼠的癫痫大发作率及发作时间均显著下降。4 mg·kg^-1的QO-83可明显减少癫痫小鼠在悬尾实验中的不动时间,增加小鼠T迷宫正确率,增加小鼠新物体识别指数。QO-83可明显下调癫痫小鼠海马和梨状皮质区的c-Fos表达;上调晚期模型小鼠CA3、DG区周围的神经纤维和PIR区KCNQ2蛋白的表达。结论 化合物QO-83具有良好的抗耐药性癫痫活性,其对癫痫动物的保护情况优于阳性药物左乙拉西坦,同时还具有改善癫痫动物精神行为的作用,表现出对耐药性癫痫的治疗潜力,其作用机制可能与上调靶点蛋白KCNQ2表达相关。
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  论著

  葛根素-大豆苷元包合物纳米晶的制备及性能研究

  叶盛航, 朱卫丰, 臧振中, 周昌, 陈海燕, 董欢欢, 管咏梅

  2024, 59(22): 2159-2168. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.22.008

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  目的 基于葛根黄酮类成分间溶解性和渗透性具有“自洽”作用,以聚乙二醇(PEG)和壳聚糖(CS)为载体材料进行葛根素-大豆苷元多孔纳米晶的制备,并评价其理化性质和体外特性。方法 以载药率和包封率作为考察指标进行处方优化,通过两步法以包合物形式包裹难溶性药物葛根素-大豆苷元形成β-环糊精(β-CD)-葛根素-大豆苷元-PEG-CS纳米晶。采用傅里叶变换红外、热重、X射线衍射、扫描电子显微镜、抗氧化和抑菌性能测试等确定葛根素-大豆苷元纳米晶的包合程度,以证实制备方法的可行性。并考察其在释放介质pH值1.2、6.8和7.4磷酸盐缓冲溶液条件下的释药行为,并对释药模型进行拟合。结果 饱和水溶液法制备的包合物在体积分数为1.000%乙酸配比下制成的包合物最佳。其累积释放率约为90%,载药量和包合率分别为(26.13±0.74)%、(78.39±2.23)%,葛根素-大豆苷元纳米晶孔径多而密,抗氧化性能良好,对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌均能观察到明显抑菌圈,显示出良好的抗菌性能。结论 葛根素-大豆苷元多孔纳米晶可显著提高难溶性药物大豆苷元的溶出度,为其在生物医药领域的应用奠定了一定基础。
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  论著

  基于介质研磨法的蛇床子素纳米结晶的制备、表征及体外水溶性评价

  王梦颜, 杨曼, 巨倩茹, 聂嘉璇, 高丹, 刘喜纲, 常金花

  2024, 59(22): 2169-2178. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.22.009

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  目的 以蛇床子素(osthole,OST)为模型药物,研究纳米结晶技术提高OST水溶性的适用性。方法 采用介质研磨法制备蛇床子素纳米混悬液(OST-NSs),以平均粒径和多分散系数(PDI)为指标,优化处方和工艺参数;对蛇床子素纳米结晶(OST-NCs)的晶体形态、晶型及其与稳定剂相互作用进行表征;并考察其表面润湿性、平衡溶解度及其在多种介质中的体外溶出度,f2值评价溶出曲线相似性。结果 OST-NCs处方和工艺参数为:OST(30 mg·mL^-1):聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯聚合物(PVP-VA64)-脱氧胆酸钠=25∶5∶1;研磨珠(0.4~0.6 mm)与OST混悬液的体积比2∶1,450 r·min^-1研磨70 min;90 mg·mL^-1甘露醇为冻干保护剂,制备OST-NCs。OST-NSs的稳定性随着温度增加而降低;OST-NCs复溶后,粒径为(354.2±9.857)nm,PDI为(0.259±0.023),Zeta电位为(-22.2±0.896)mV;OST-NCs基本保持晶体结构,呈棒状,OST和稳定剂之间无相互作用,表面润湿性优于OST及其物理混合物;OST-NCs在纯水中平衡溶解度是OST的2.31倍;在6种溶出介质中,OST-NCs的溶出速度和累积溶出度均显著优于OST及其物理混合物,而且与OST的溶出曲线相比,物理混合物的f₂值均大于50,而OST-NCs的f₂值均小于50。结论 介质研磨法制备OST-NCs,重现性好;在制备OST-NSs时,应降低研磨温度,减少研磨时间;OST-NCs的溶出行为与OST显著不同,粒径减小是OST-NCs提高OST水溶性的主要原因;提示基于介质研磨法的纳米结晶策略能够有效改善OST的水溶性和疏水性,在OST新药开发方面具有较好的应用前景。
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  论著

  UHPLC-MS/MS法测定天麻胶囊中6种生物碱含量

  王娟娟, 谭春梅, 张晨辉, 陈碧莲, 方翠芬

  2024, 59(22): 2179-2186. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.22.010

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  目的 建立超高效液相色谱串联质谱(UHPLC-MS/MS)法同时测定天麻胶囊中苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、新乌头碱、次乌头碱和乌头碱6种生物碱的含量。方法 采用Phenomenex Kinetex C₁₈色谱柱(2.1 mm×100 mm, 2.6 μm);流动相为甲醇和体积分数0.1%甲酸水(含2.5 mmol·L^-1乙酸铵)溶液,梯度洗脱,流速为0.3 mL·min^-1,柱温为35 ℃;采用电喷雾离子源,以多反应离子监测模式进行质谱检测。结果 苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、新乌头碱、次乌头碱和乌头碱分别在79.38~3 969 ng·mL^-1(r=0.999 9)、18.60~929.8 ng·mL^-1(r=0.999 8)、38.20~1 910 ng·mL^-1(r=0.999 9)、1.264~252.8 ng·mL^-1(r=0.999 3)、1.196~239.2 ng·mL^-1(r=1.000 0)和1.268~253.6 ng·mL^-1(r=1.000 0)内有良好的线性关系。重复性试验结果,各化合物含量RSD为0.5%~3.2%,平均回收率为98.3%~105.3%,RSD为1.0%~3.4%。结论 该方法专属性好,灵敏度高,准确可靠耐用,可用于天麻胶囊中6种生物碱的含量测定。
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  论著

  硝苯地平控释片仿制药注册申报药学常见问题分析

  韩云川, 李飞

  2024, 59(22): 2187-2190. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.22.011

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  目的 分析硝苯地平控释片仿制药注册申报药学常见问题,以期为该制剂的研发及生产提供参考。方法 结合相关文献和审评经验,对硝苯地平控释片仿制药注册申报中处方研究、生产工艺研究以及质量控制等方面常见问题进行分析。结果与结论 硝苯地平控释片具有一定技术难度和个药特色,应在渗透泵控释技术基础上,结合参比制剂及硝苯地平控释片特性进行全面研究,以保证仿制制剂与参比制剂质量等同。
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  论著

  我国上市的藏成药概况分析

  索朗央宗, 泽碧, 胡扬, 贡却拉姆, 德吉, 刘莉

  2024, 59(22): 2191-2196. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.22.012

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  目的 了解上市藏成药整体情况,为探索藏成药综合评价的方法打基础。方法 检索国家药品监督管理局药品信息网,提取数据,从生产厂家、藏成药品种数量等维度进行分析。结果 纳入藏成药373条目,排除80(中成药)条目,涉及生产厂家19家,涉及藏成药不同剂型品种数182种。藏成药保护品种保护级别国药准字涉及品种16种,省级标准文号涉及品种16种。系统治疗疾病分类主要集中在治疗胃肠道病症类药物、治疗皮肤、黄水症及风湿类药物、治疗肝脏病症类药品。结论 藏成药综合评价药品目录可以从保护品种、生产厂家多品种、药品主要疾病分类等维度分步骤按照中成药已有的评价方法尝试进行单个品种试点的综合评价研究。首批品种为二十五味松石丸、二十五味珊瑚丸、二十五味珍珠丸、二十五味鬼臼丸、智托洁白丸、十五味黑药丸、七十味珍珠丸、仁青常觉、珊瑚七十味丸、消痛贴膏、诺迪康胶囊。