中国药学杂志

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    细胞治疗产品评价专栏
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    混合活化杀伤免疫细胞临床前毒性伴随生物分布研究
    赵曼曼, 姜丽君, 王超, 霍桂桃, 姜华, 贲亮, 李超, 侯田田, 王三龙, 耿兴超, 周晓冰
    2024, 59(20): 1881-1888. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.20.001
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    目的 评价肿瘤患者血液来源的混合活化杀伤(mixed activated killer,MAK)免疫细胞在免疫缺陷小鼠体内的安全性及生物分布特征。方法 使用免疫缺陷NOG小鼠,尾静脉注射给予MAK细胞9次,末次给药后持续观察28 d,考察小鼠临床症状、体质量和摄食量变化、血液学和血清生化指标、细胞因子指标和组织病理学变化特点,同时伴随考察MAK在外周血及各组织脏器分布特征。结果 MAK细胞对小鼠临床症状、注射部位、体质量和摄食量无明显影响,小鼠血清可检测到人源干扰素-γ,MAK细胞体外输注可导致小鼠外周血淋巴细胞百分比、单核细胞百分比、白细胞数升高,嗜碱性粒细胞百分比降低,全身多数组织脏器可见混合细胞聚集。给予MAK细胞28 d后,小鼠全身多数组织出现MAK细胞的大量扩增。结论 MAK细胞在免疫缺陷NOG小鼠体内增殖并引起机体免疫应答反应,未见明显毒性反应风险。本研究数据可为相关产品非临床安全性评价提供借鉴。
  • 细胞治疗产品评价专栏
    靶向胰腺癌的嵌合抗原受体T细胞U87在荷瘤小鼠体内的临床前毒性评价
    文海若, 霍桂桃, 秦超, 赵晶, 寇小旋, 楼小燕, 周晓冰, 黄瑛, 俞磊
    2024, 59(20): 1889-1898. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.20.002
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    目的 评价嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞U87在荷瘤免疫缺陷小鼠体内的临床前安全性。方法 使用NCG小鼠皮下接种人原位胰腺癌细胞BxPC-3构建移植瘤模型,并在此基础上单次给予细胞U87(每只动物2×106个和10×106个细胞),持续观察至给药后第84天。考察小鼠肿瘤清除情况、存活率、临床症状、体质量变化、血液学指标、血清生化指标检测、淋巴细胞亚群分类、人源细胞因子指标和组织病理学变化特点。结果 单次尾静脉给予荷瘤NCG小鼠U87可明显延长小鼠生存期,甚至可完全清除肿瘤负荷。作为其药效学作用,U87可导致人源IFN-γ水平升高,以及多组织/脏器的混合细胞聚集,未见与U87相关的局部刺激性和明显系统毒性。U87在高剂量下可导致过度免疫反应,对动物GLU、TG、TP、ALB、PLT及RET数值产生一定影响。当体内肿瘤消除后,上述异常指标有所恢复。每只动物给予2×106个CAR-T(自给予细胞后第8周起)和10×106个CAR-T(自给予细胞后第4周起)剂量下均可导致轻度GvHD相关的组织病理学改变,且该变化与T细胞增殖水平相关联。未见与U87相关的肿瘤形成。结论 U87在BxPC-3荷瘤NCG小鼠体内未见明显免疫毒性和致瘤性的相关风险,且呈现一定药效学作用。本研究结果为靶向实体瘤的毒理学评价提供借鉴。
  • 细胞治疗产品评价专栏
    CIK细胞在免疫缺陷NPG小鼠体内重复给药毒性研究
    黄瑛, 刘静维, 侯田田, 文海若, 秦超, 卢戌, 耿兴超
    2024, 59(20): 1899-1909. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.20.003
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    目的 采用重度免疫缺陷NPG小鼠模型对细胞因子诱导的杀伤性(CIK)细胞治疗产品进行毒性研究,考察多次给药后的毒性反应,为临床应用提供安全性依据。方法 采用NPG小鼠,设主实验组和卫星组两个大组,每大组分为溶媒对照组、低剂量组(每只小鼠给予2×106个细胞)和高剂量组(每只小鼠给予3×107个细胞)。每两周给药1次,共给药6次,恢复期28 d。实验期间,主实验组动物进行临床症状观察、体质量和摄食量测定,并于给药期结束和恢复期结束后解剖采血,进行血液学和血清生化检查、细胞因子检测、脏器称重和病理学检查。卫星组动物于首次给药和末次给药前、给药后3 h、1、3、10 d以及恢复期结束后采血,进行细胞表型分析,以考察CIK细胞的分布情况。结果 在低剂量组重复给药6次,小鼠未见明显毒性反应,仅个别动物出现弓背、摄食量下降和葡萄糖(GLU)、总胆固醇(CHO)升高等症状,血液中仅在首次给药后1 d和末次给药后个别时间点(3 h、10 d、29 d)检测到少量CIK细胞。高剂量组重复给药6次,小鼠血液中可检测较高水平的CIK细胞,血清中γ-干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素10(IL-10),白细胞介素2(IL-2)等具有肿瘤杀伤作用的细胞因子升高,同时小鼠出现明显的移植物抗宿主反应(graft-versus-host disease,GvHD),表现为动物临床症状、体质量、摄食量、血液学和血清生化等多个指标的变化、动物多脏器发生混合细胞聚集和GvHD相关的病变。结论 NPG小鼠重复给予CIK细胞,在每只小鼠给予2×106个细胞的剂量(临床拟用剂量)下动物未见显著的毒性反应;在每只小鼠给予3×107个细胞剂量下动物出现与异种细胞移植相关的GvHD反应,未见其他相关的毒理学反应。该结果为CIK细胞进入临床试验奠定了基础。
  • 细胞治疗产品评价专栏
    肿瘤浸润淋巴细胞在小鼠体内生物分布研究
    侯田田, 秦超, 王涛, 王月丹, 张秀军, 姚志伟, 黄瑛, 耿兴超
    2024, 59(20): 1910-1916. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.20.004
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    目的 评估肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)在NOG小鼠体内的分布及清除情况。方法 研究共使用84只NOG小鼠,分为溶媒对照组和受试物组,单次尾静脉注射给予小鼠TIL,在给药后不同时间点采血和解剖,取脏器,采用流式细胞术和实时定量聚合酶链反应(real-time quantitative PCR,qPCR)方法检测细胞在血液和不同脏器的分布情况。结果 给药后1~2 d,血液中CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+细胞数量达到峰值,同时qPCR检测结果显示,TIL主要分布于肺、血液、肝脏等组织,其他组织分布较少,给药后42 d,大部分组织基因拷贝低于定量下限。结论 NOG小鼠单次尾静脉注射TIL,主要在肺脏、血液、肝脏中分布,并且在体内存续时间不超过42 d。
    • 综述
  • 综述
    中药汤剂中相态的形成表征及其药效作用研究进展
    杨勋玥, 简龄龙, 杨梅, 董欢欢, 陈丽华, 管咏梅, 朱卫丰
    2024, 59(20): 1917-1924. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.20.005
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    中药汤剂为复杂的分散体系,其有效成分多以溶质或分散相在分散介质中形成不同相态,如真溶液、胶体相、混悬相等。汤剂中各相态的形成、转化、传递等过程可能影响药效成分在生物体内的代谢及作用过程。近年来,对中药汤剂中相态差异及有效相态的研究尚在起步阶段。笔者拟从中药汤剂中有序相态的形成、表征、转化、传递及效应机制等多角度探究中药汤剂的质量基础及作用机制,展望基于物相结构的中药质量研究模式,为从结构中药学的角度解释中药汤剂的效应机制研究提供参考依据。
  • 综述
    聚合物纳米粒在抗年龄相关性黄斑变性中的研究进展
    丛会婧, 胡静, 王婧, 刘佳欣, 唐景玲
    2024, 59(20): 1925-1930. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.20.006
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    年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)是一种退行性视网膜疾病,AMD主要又分为两种形式:干性(萎缩性)和湿性(渗出性)。玻璃体内注射抗血管内皮生长因子药物是最常用的治疗湿性AMD的方法,然而该方法仅能缓解并不能根治,且部分患者并不适应该给药方式。纳米技术的应用为改善AMD的药物输送提供了新的策略,其中聚合物纳米粒可提供持续的药物释放,经修饰可靶向病变部位并增加药物靶部位沉积,穿透眼部屏障延长药物滞留时间。本文综述了基于聚合物纳米粒治疗AMD的药物递送系统的研究进展,为AMD的治疗提供可行性参考。
    • 论著
  • 论著
    基于转录组分析的细叶十大功劳叶去分化过程中药根碱高效积累的分子机制研究
    姜天赋, 陈瑶, 张梦, 潘富鹏, 王可豪, 杨丙贤, 付红伟, 张琳
    2024, 59(20): 1931-1938. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.20.007
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    目的 建立细叶十大功劳去分化愈伤组织培养体系;筛选参与药根碱生物合成的关键基因。方法 采用高效液相色谱(HPLC)法测定细叶十大功劳不同去分化阶段愈伤组织中苄基异喹啉类生物碱含量;采用转录组测序技术分析细叶十大功劳不同去分化阶段愈伤组织基因表达谱,鉴定差异表达基因;通过分析生物碱含量变化差异与差异表达基因的相关性,筛选参与药根碱生物合成的关键基因。结果 细叶十大功劳叶去分化时期非洲防己碱、药根碱、巴马汀和小檗碱含量均有不同程度提升,其中药根碱的含量提升显著;通过对细叶十大功劳叶片和不同去分化期样品的转录本两两比较分析,筛选出了叶片组织对比不同去分化期样品组织间的差异表达基因,进一步通过KEGG富集分析、聚类分析等,注释到了25个参与药根碱生物合成途径中的差异表达基因,其中NCS、7OMT、CNMT、BBE、CAS、STOX等基因可能为参与药根碱生物合成的潜在关键基因。结论 细叶十大功劳去分化时期非洲防己碱、药根碱、巴马汀和小檗碱含量均上升,其中药根碱的含量提升最大;细叶十大功劳愈伤组织培养可以作为生产药根碱等苄基异喹啉类生物碱的一种方式。
  • 论著
    基于近红外光谱技术的冀产黄芩鉴别方法研究
    郭兆华, 文师召, 李亚薇, 李思凡, 王琪, 刘思琪, 王鑫国, 牛丽颖, 冯薇
    2024, 59(20): 1939-1947. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.20.008
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    目的 采用近红外光谱(near-infrared spectioscopy,NIRS)技术对黄芩的河北省道地性进行二分类实验,探究不同数据预处理算法及其组合、不同波段选择算法和不同分类方法对模型性能的影响。方法 研究采集138份黄芩样本,采用12 500~4 000 cm-1波段对不同黄芩样品进行近红外光谱采集。首先,对比不同光谱预处理方法的单一性能与组合性能;其次,对比竞争性自适应重加权采样方法 (CARS)、无信息变量消除方法 (UVE)、连续投影方法 (SPA)和主成分分析 (PCA)在红外光谱波段选择与特征提取方面的性能;最后,对比偏最小二乘判别分析 (PLS-DA)、支持向量机(SVM)、人工神经网络 (ANN)、随机森林 (RF)、传统一维卷积神经网络 (CNN)和堆叠自编码器 (SAE)在建立中药属性分类模型中的性能差异。结果 最佳预处理算法是使用均值中心化 (MC)和多元散射校正 (MSC),总体正确率可以达到92.9%;最佳波段选择算法是基于PCA选择出的25维变量,能将总正确率提升10.7%;最佳分类算法是经过MSC处理和PCA降维后建立的一维CNN模型,可以实现冀产黄芩100%正确率的道地性二分类。结论 通过近红外光谱技术的道地性分类算法研究为黄芩道地性鉴别提供了快速、无损的检测手段及可靠的数据分析方法,为中药材产地溯源提供新的方法参考。
  • 论著
    滨蒿内酯PLGA微球的制备、表征及体外释药研究
    孟梦, 王浩, 谢芹芹, 刘家佳, 徐维平
    2024, 59(20): 1948-1955. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.20.009
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    目的 制备滨蒿内酯聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球并优化其工艺,进行表征。方法 采用水包油(O/W)乳化溶剂挥发法制备滨蒿内酯PLGA微球,以微球表面形态、包封率、载药量为主要评价指标。在单因素试验基础上,通过星点设计优化处方,得到滨蒿内酯PLGA微球最佳制备条件,对所制备的微球进行表征分析。结果 滨蒿内酯PLGA微球呈淡黄色粉末状,球形表面光滑圆整,平均粒径为2.94 μm。以无定形状态负载在PLGA微球中,载药量为4.28%,包封率为47.03%。结论 成功制得滨蒿内酯PLGA微球,粒径大小符合眼玻璃体腔注射要求,在模拟体外环境下,具有良好的缓释性能。该制备方法准确可靠,可为糖尿病视网膜病变的治疗提供新剂型。
  • 论著
    基于杂化颗粒色谱柱技术对欧洲药典中螺旋霉素有关物质检验方法的改进
    姚远, 王倩, 张志伟, 袁耀佐
    2024, 59(20): 1956-1961. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.20.010
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    目的 建立并优化了螺旋霉素有关物质的分析方法,用于螺旋霉素有关物质的常规检验。方法 采用基于杂化颗粒技术的Waters Xbridge shield RP C18(4.6 mm×250 mm,3.5 μm)色谱柱,色谱条件为:水-0.2 mol·L-1磷酸氢二钾溶液(用1 mol·L-1的KOH溶液调节pH值至9.5)-乙腈-甲醇-(10∶60∶28.5∶1.5)作为流动相A,水-0.2 mol·L-1磷酸氢二钾溶液(pH 9.5)-乙腈-甲醇(10∶30∶57∶3)作为流动相B,梯度程序洗脱。检测波长232 nm。结果 所建立的检验方法可以将螺旋霉素各组分与其有关物质实现良好分离,螺旋霉素Ⅰ质量浓度在0.7~1 200 μg·mL-1范围内,其峰面积与浓度呈良好线性关系(r=0.999 3),检测限(LOD)为0.2 μg·mL-1,定量限为(LOQ)为0.7 μg·mL-1,重复性与精密度试验结果相对标准偏差(RSD)均＜2.0%,供试品溶液在5 ℃下24 h稳定。结论 与现行分析方法相比,该方法专属性强,灵敏度与稳定性均较好,且有效缩短检验时间,提升检验效率,可用于螺旋霉素有关物质的日常检验工作。
  • 论著
    药品包装用金属容器元素杂质浸提条件探究
    李颖, 袁淑胜, 赵霞
    2024, 59(20): 1962-1966. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.20.011
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    目的 对药品包装用金属容器的元素杂质浸提条件进行研究。方法 设定不同浸提条件,对收集到的6类药品包装用金属容器进行浸提,采用电感耦合等离子体质谱法测定浸提出的元素含量。结果 两种浸提介质水和体积分数4%乙酸相比,后者作为浸提介质时,各类容器溶出的元素杂质量均较多。以水为浸提介质分别在(121±2) ℃、保温30 min或(70±2) ℃、保温24 h条件下浸提时,各种容器溶出的As、Cd、Pb、V、Co、Ni、Cr、Cu元素的量基本一致。对于Mg、Al、Mn、Fe、Zn元素,有机内涂层容器在两种浸提条件下所得浸提量基本一致;阳极氧化和等离子喷涂内壁的容器、裸金属容器,在(121±2) ℃、保温30 min条件下,除Mg外,其他元素均浸出更多量。结论 药品包装用金属容器元素杂质测定浸提时,可选用体积分数4%乙酸作为加严控制的浸提介质;以水浸提,(70±2) ℃、保温24 h,可满足ICH-Q3D中1类、2A类和3类元素的测定需求。
  • 论著
    注射用红花黄色素用于急性缺血性脑卒中有效性和安全性的Meta分析
    陈政国, 陈峦峦, 叶秋绵, 宣建伟, 司徒冰
    2024, 59(20): 1967-1977. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.20.012
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    目的 系统评价注射用红花黄色素(SYI)用于急性缺血性脑卒中(AIS)的有效性和安全性。方法 计算机检索中国知网、万方数据库、维普网、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library,收集SYI联合常规治疗作为实验组(EG)和常规治疗作为对照组(CG)的随机对照试验(RCT)研究。采用Cochrane偏倚风险评估工具评价纳入研究的方法学质量。使用R4.3.1软件进行统计分析。结果 共纳入29项RCT。Meta分析结果显示:有效性方面:与CG组相比,EG组临床治疗的总有效率更高(P<0.000 1);改善患者NIHSS、Barthel、IL-8、IL-6、血浆黏度、红细胞比积指标的效果更优(P<0.05);而在血清一氧化氮(NO)和纤维蛋白原(FIB)指标上,2组差异无统计学意义(P>0.05)。安全性方面:药物不良反应总发生率EG组低于CG组(P=0.001 8)。敏感性分析和发表偏倚分析结果显示,除不良反应发生率翻转为两组差异无统计学意义外(P=0.173 4),所得结果基本稳定,且存在发表偏倚的可能性较小。结论 与常规治疗相比,SYI联合常规治疗有效性方面总体较优,且并未增加不良反应发生风险。
  • 儿科医院前置审方系统的构建和应用
    李苏平, 王幼鸿, 吴秀萍, 刘银丽
    2024, 59(20): 1978-1984. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.20.013
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    目的 分析厦门市儿童医院前置审方系统上线前后门诊药房、住院药房、静脉用药调配中心不合理处方/医嘱数量、分布和不良事件差异,探讨建立儿童用药系统知识库的必要性,为进一步加强我院儿童用药的安全性和合理性提供决策依据。方法 建立儿童用药系统知识库,基于电子病历系统、医院信息系统收集前置审方系统运行前后不合理处方/医嘱数量。通过频数分析,评价前置审方系统的合理性、有效性和必要性。结果 我院不合理处方/医嘱主要包括用法用量不适宜、给药途径不适宜、合并用药不适宜、配伍禁忌、重复用药和超说明书用药等。经前置审方系统干预后,我院门诊和住院5~7级不合理处方/医嘱数显著降低,分别减少63.4%和64.7%(P<0.05)。通过分层分析,新生儿重症监护室和心脏重症监护病区5~7不合理医嘱显著下调(P<0.05)。此外,儿童用药系统知识库的构建和前置审方系统干预可有效减少药物不良反应的发生。其中,一般药物不良反应发生率和严重药物不良反应发生率分别降低22.7%和60.0%(P<0.05)。前置审方系统上线一年,门诊和住院6~7级不合理处方/医嘱干预成功率分别为71.6%和79.2%。结论 前置审方系统的应用不仅提高了药师审方的效率和质量,而且促使临床合理用药管理体系科学化、规范化。