中国药学杂志

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    庆祝《中国药学杂志》创刊70周年
  • 庆祝《中国药学杂志》创刊70周年
    光辉的历史, 光荣的使命
    桑国卫
    2023, 58(1): 1-1. https://doi.org/10.11669/cpj.2023.01.001
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  • 庆祝《中国药学杂志》创刊70周年
    我国中药质量控制模式十年来的实践与探索
    马双成, 王莹, 魏锋
    2023, 58(1): 2-9. https://doi.org/10.11669/cpj.2023.01.002
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    中医药从古至今在人类疾病防治中发挥了重大作用,是中华民族的宝贵财富。随着振兴中医药事业战略的逐步实施,中医药产业更是迎来了发展的黄金时期。其中构建科学、合理的中药质量与安全评价体系,建立高质量的标准是促进中医药高质量发展的关键核心。笔者对中药质量标准现有体系及尚存在的问题进行剖析,并梳理了近十年来中药质控领域较为系统的新模式方法,展望了科学技术高速发展的未来中药领域应重点关注的方向,以期为中药质控体系创新与完善建言献策、拓宽思路,为促进中药产品质量提高奠定基础。
    • 综述
  • 综述
    用于疼痛管理的有机纳米载体研究进展
    周秀婷, 申春姣, 宋小丹, 何朝星, 张佳, 杨少坤, 贾庆忠, 向柏
    2023, 58(1): 10-17. https://doi.org/10.11669/cpj.2023.01.003
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    疼痛是世界范围内普遍存在且日益严重的健康问题,其作为一种不愉快的主观感觉,给患者带来了极大不便,也给社会带来了巨大的经济负担。在疼痛管理领域,给予镇痛药仍是目前主要依赖的管理方式。尽管大量的镇痛药(如局部麻醉药、非甾体类抗炎药和阿片类药物) 具有良好的镇痛作用,但是由于存在药物选择性低、疼痛发生机制的复杂性、个体差异性等原因,导致出现了药物生物利用度低、毒副作用大的问题。近年来,部分学者发现具有良好生物相容性、生物可降解性的有机纳米载体可以提高镇痛药的生物利用度,提高用药安全性并改善疗效。因此,本文主要就近十年来有机纳米载体在疼痛领域的应用进行综述,为学者对该领域进一步研究提供参考。
  • 综述
    桑色素缓解肾脏损伤的药理学机制研究进展
    李世杰, 杜宇凡, 万子彦, 王婉如, 张冬梅
    2023, 58(1): 18-25. https://doi.org/10.11669/cpj.2023.01.004
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    桑色素是来源于桑科植物的一种天然吡喃环黄酮类生物活性化合物。桑枝、桑叶、桑白皮等桑来源中草药是中国传统中药,常出现在治疗肾损伤相关疾病的药方中。已有动物和体外实验表明,桑色素具有抗氧化、抗炎、调控细胞凋亡和异常增殖等广泛的药理学活性,在缓解糖尿病、痛风、关节炎及高血压等疾病中极具潜力。同时,大量研究发现,桑色素可通过多种机制发挥其对肾损伤疾病的缓解作用,值得深入探索。笔者围绕桑色素缓解肾损伤的药理学机制研究进行综述与分析,为相关研究提供参考。尽管桑色素缓解肾损伤的药理学活性已在动物和体外实验中被证明,但目前还存在生物利用度低,临床研究开展较少等问题,未来还需要更多的研究,以期最终实现桑色素的临床应用。
    • 论著
  • 论著
    α-苯巯基-α-氨基乙酸乙酯类LSD1抑制剂的设计、合成及活性评价
    李中华, 秦婷婷, 王真真, 乔永辉, 胡锴, 苏运芳, 张宁宁, 张紫娟, 马金莲
    2023, 58(1): 26-32. https://doi.org/10.11669/cpj.2023.01.005
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    目的 设计构建α-苯巯基-α-氨基乙酸乙酯类组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1,LSD1)抑制剂,并进行生物活性评价与计算机模拟研究。方法 以乙醛酸乙酯、氨和芳基硫酚为原料,采用三组分一锅法构建α-苯巯基-α-氨基乙酸乙酯类小分子化合物。采用课题组构建的筛选平台,测试目标化合物在5和1 μmol·L-1浓度下对LSD1的抑制率,将活性最好的化合物测试其半数抑制浓度值(IC50),并通过分子模拟研究其结合机制。利用稀释法评价抑制剂的可逆性,通过迁移(transwell)和蛋白质印迹(Western blot)试验评价抑制剂对肿瘤细胞的抗转移和上皮-间质转换(epithelial-mesenchymal transition,EMT)过程。结果 共合成11个目标化合物,多数化合物具有很好的LSD1抑制活性。活性最好的化合物4j的IC50值为0. 28 μmol·L-1,能够可逆性作用于LSD1,在细胞水平能通过抑制LSD1来提高H3K4me2的表达水平。此外,化合物4j能够抑制肺癌细胞H1299的转移能力和EMT过程。结论 α-苯巯基-α-氨基乙酸乙酯类结构是一类结构新颖的LSD1抑制剂骨架,为进行后续结构优化和构效关系研究打下良好基础。
  • 论著
    以CD79b为靶点的抗体偶联药物的一级结构表征
    赵雪羽, 李萌, 武刚, 王文波, 段茂芹, 于传飞, 徐寒梅, 王兰
    2023, 58(1): 33-40. https://doi.org/10.11669/cpj.2023.01.006
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    目的 对基于半胱氨酸偶联方式的抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)抗CD79b单抗-vc-MMAE进行一级结构表征。方法 本实验采用超高效液相色谱-串联质谱(ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry, UPLC-MS)对抗CD79b单抗-vc-MMAE的完整相对分子质量、轻重链亚基相对分子质量以及药物抗体偶联比(drug-to-antibody ratio,DAR)进行测定;采用UPLC-MS/MS对抗CD79b单抗-vc-MMAE的序列覆盖度、偶联位点及位点占有率和糖基化位点进行分析,对抗CD79b单抗进行二硫键定位。结果 抗CD79b单抗-vc-MMAE的完整相对分子质量包括:ADC药物的未加药形式的相对分子质量为147893、修饰2个小分子药物的相对分子质量为150527、修饰4个小分子药物的相对分子质量为153161以及修饰6个小分子药物的相对分子质量为155796;抗CD79b单抗-vc-MMAE的轻重链亚基相对分子质量包括:轻链的相对分子质量为23726、轻链修饰1个小分子药物的相对分子质量为25043,重链的相对分子质量为48778、重链修饰1个小分子药物的相对分子质量为50095、重链修饰2个小分子药物的相对分子质量为51412、重链修饰3个小分子药物的相对分子质量为52728;抗CD79b单抗-vc-MMAE的DAR为3.60;抗CD79b单抗-vc-MMAE的序列覆盖度为100%;抗CD79b单抗-vc-MMAE的药物偶联位点及位点占有率:轻链C218和重链C220、C226和C229的位点占有率分别为80.46%、80.39%、21.85%以及16.98%。抗CD79b单抗-vc-MMAE的糖基化位点为重链N297;抗CD79b单抗的16对二硫键全部检出。结论 表征了抗CD79b单抗-vc-MMAE的一级结构,为该类ADC药物一级结构的研究提供参考依据。
  • 论著
    月见草提取物对脂多糖所致大鼠急性肺损伤的作用及其机制研究
    张钦钦, 刘娟娟, 吕雅鑫, 赵称心, 樊如意, 曾梦楠, 张贝贝, 冯卫生, 郑晓珂
    2023, 58(1): 41-47. https://doi.org/10.11669/cpj.2023.01.007
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    目的 观察月见草提取物对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)所致大鼠急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的影响,并初步探讨其作用机制。方法 LPS滴鼻10 mg·kg-1建立大鼠ALI模型。40只雄性SD大鼠随机分为正常组(CON)、模型组(LPS)、月见草提取物低剂量组(YJC-L)和高剂量组(YJC-H)。造模后连续灌胃给药3 d,苏木素-伊红(hematoxylin-eosin staining, HE) 染色观察肺脏病理学变化;酶联免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)法检测各组肺泡灌洗液中炎症因子白介素-6(interleukin-6, IL-6)、干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平;酶法检测肺组织中谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)含量;流式细胞术检测原代肺细胞凋亡和活性氧(reactive oxygen species, ROS)水平并用Western blot检测肺组织核转录因子E2相关因子(nuclear factor erythroid2-related factor 2, Nrf2)、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain 3, NLRP3)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(cysteinyl aspartate specific proteinase 1, caspase-1)、切割型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(cleaved cysteinyl aspartate specific proteinase 1, cleaved-caspase-1)、焦孔素(gasdermin D, GSDMD)及切割型焦孔素(cleaved gasdermin D, cleaved-GSDMD)的表达。结果 与正常组相比,LPS组肺泡腔消失,肺泡壁增厚,肺泡周围炎症细胞明显增多;肺泡灌洗液中IL-6和TNF-α含量均显著升高(P<0.01),IFN-γ显著降低(P<0.01);GSH-Px、SOD含量显著下降(P<0.01),MDA含量显著升高(P<0.01);原代肺细胞凋亡率和ROS水平升高(P<0.01);Nrf2、NLRP3、caspase-1、cleaved-caspase-1、GSDMD及cleaved-GSDMD蛋白表达水平显著升高(P<0.01)。给药后,与模型组相比,月见草提取物能使肺脏病理形态有明显改善,并使IL-6和TNF-α水平显著降低(P<0.01或P<0.05),IFN-γ显著升高(P<0.01);GSH-Px、SOD水平显著升高(P<0.01或P<0.05),MDA降低;原代肺细胞凋亡率和ROS水平降低以及Nrf2蛋白升高(P<0.01或P<0.05),NLRP3、caspase-1、cleaved-caspase-1、GSDMD及cleaved-GSDMD蛋白表达水平降低(P<0.01或P<0.05)。结论 月见草提取物通过降低炎症、氧化应激与凋亡水平从而改善LPS诱导的急性肺损伤,该作用可能是介导Nrf2-NLRP3通路发挥的。
  • 论著
    基于网络药理学和实验验证探讨泄浊解毒方治疗溃疡性结肠炎的作用机制
    李斌杰, 康帅, 刘晓萌, 刘龙辉, 赵蒙蒙, 王玉婷, 刘建平
    2023, 58(1): 48-56. https://doi.org/10.11669/cpj.2023.01.008
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    目的 基于网络药理学预测泄浊解毒方治疗溃疡性结肠炎(UC)的活性成分、作用靶点及信号通路,通过动物实验验证其可能的作用机制,为泄浊解毒方的临床应用提供科学依据。方法 基于网络药理学预测得到泄浊解毒方治疗UC的可能作用靶点和通路。随机选取10只SD大鼠设为空白组(Con),其余通过三硝基苯磺酸(TNBS)/乙醇复合灌肠法建立UC大鼠模型,将造模成功的大鼠分为模型组、美沙拉秦组、泄浊解毒方低、中、高剂量组,药物干预组给予相应的药物灌胃,空白组和模型组给予生理盐水灌胃,连续14 d。给药结束后处死大鼠,苏木素-伊红(HE)法观察各组大鼠结肠黏膜组织形态学变化;酶联免疫吸附法(ELISA)检测大鼠血清中细胞因子白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)和白细胞介素-17(IL-17)的含量。蛋白免疫印迹法(WB)检测结肠组织磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、磷酸化的磷脂酰肌醇3-激酶(p-PI3K)、蛋白激酶B(AKT)、磷酸化的蛋白激酶B(p-AKT)的表达。结果 最终获得泄浊解毒方潜在活性成分94个,核心治疗靶点9个。泄浊解毒方可影响炎症反应调节、活性氧代谢过程,氧化应激反应和白细胞黏附等多个生物过程,KEGG富集分析结果显示泄浊解毒方治疗UC主要涉及PI3K/AKT信号通路、核转录因子-κB(NF-κB)信号通路、肿瘤坏死因子(TNF)信号通路、缺氧诱导因子-1(HIF-1)信号通路、辅助性T细胞17(Th17)细胞分化等多个信号通路。动物实验显示,泄浊解毒方可改善UC大鼠结肠黏膜的炎症反应,降低UC大鼠血清中促炎细胞因子IL-6、IL-17的含量,升高抑炎细胞因子IL-10的含量。泄浊解毒方可降低UC大鼠结肠组织p-PI3K、p-AKT蛋白的表达。结论 泄浊解毒方可通过参与炎症反应调节、活性氧代谢过程,氧化应激反应和白细胞黏附等多个生物过程,调节炎性细胞因子,抑制PI3K/AKT信号通路,进而改善UC大鼠的炎症反应。
  • 论著
    黄芪-灯盏细辛成分联用对慢性脑缺血小鼠神经损伤的保护机制研究
    程芳, 周子航, 靳冰瑞, 谢欣, 张杰, 柳虎军, 盛艳梅
    2023, 58(1): 57-64. https://doi.org/10.11669/cpj.2023.01.009
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    目的 探究黄芪甲苷、绿原酸、野黄芩苷联用对慢性脑缺血小鼠的保护作用及机制。方法 健康KM小鼠60只,随机分为假手术组、模型组、两组成分联用组(两组的黄芪甲苷、绿原酸、野黄芩苷给药剂量分别为14 、 42 、28 mg·kg-1和28 、 84 、56 mg·kg-1),阳性药组,每组12只。除假手术组外,其余各组小鼠采用右侧颈总动脉结扎法(rUCCAO)建立慢性脑缺血小鼠模型。造模前各组小鼠经灌胃预防给药10 d,造模后再连续给药30 d,每天1次。采用旷场实验评价各组小鼠自发能力及探索行为;激光散斑检测脑血流变化;酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测各组小鼠超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)水平;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测海马组织核红细胞2相关因子2(Nrf2)、血红素加氧酶(HO-1)、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶(p-PI3K)、蛋白激酶B(AKT)、磷酸化蛋白激酶B(p-AKT)、B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)、BCL2-Associated X的蛋白质(Bax)、剪切化半胱天冬酶-3(Cleaved-caspase-3)Nrf2、HO-1、PI3K、p-PI3K、AKT、p-AKT、Bcl-2、Bax、Cleaved-caspase-3等蛋白表达水平。结果 成分联用各剂量组均可显著促进脑缺血小鼠脑血流恢复,改善自发活动能力(P<0.05);明显提高血清中SOD、GSH-Px活力,降低MDA含量(P<0.01);上调Nrf2、HO-1蛋白表达,提高p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、Bcl-2/Bax蛋白比值,降低Cleaved caspase-3蛋白水平(P<0.05 or P<0.01)。结论 黄芪甲苷、绿原酸、野黄芩苷联用可能通过上调Nrf2/HO-1、PI3K/AKT信号通路,抵抗氧化应激损伤与神经细胞凋亡,对慢性脑缺血小鼠产生保护作用。
  • 论著
    Gal/GalNAc配体中连接臂的亲水/疏水性对其修饰脂质体肝靶向性的影响
    聂华, 刘宝雯, 赵莹, 叶小玲, 何泽和, 袁思颖, 刘小敏
    2023, 58(1): 65-76. https://doi.org/10.11669/cpj.2023.01.010
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    目的 本实验研究Gal/GalNAc-胆固醇(cholesterol,CHS)配体中连接臂的亲水/疏水性及其修饰的脂质体表面荷电性对去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor,ASGPR)亲和力的影响,为构建高效的Gal/GalNAc配体修饰的靶向肝癌细胞递药载体提供理论指导和实验依据。方法 采用酶促法合成具有疏水性连接臂的Gal/GalNAc-CHS配体:CHS-C8-GalNAc、CHS-C8-Gal、CHS-C8-Lac和具有亲水性连接臂的Gal/GalNAc-CHS配体:CHS-DIO-GalNAc,其中CHS-DIO-GalNAc为首次报道。将hydrogenated soya phosphatide(HSPC)、CHS和各种配体按(6∶3∶1)摩尔比例混合(如制备阴离子脂质体则加入脂质总质量1%的DSPG-Na),然后采用薄膜分散-高压挤出-硫酸铵梯度法制备配体修饰载多柔比星脂质体。以小鼠为实验对象,采用尾iv给药,对比4种Gal/GalNAc配体修饰的多柔比星脂质体在小鼠体内血液和肝组织分布特征。结果 CHS-DIO-GalNAc经MS、NMR和HMBC鉴定为目标产物,产率＞90%;制得脂质体外观圆整,边缘清晰,粒径介于60~75 nm,Zeta电位介于-6~+5 mV(阴离子脂质体Zeta电位介于-4~-17 mV),polydispersity index< 0.1,包封率> 98%,泄露率< 3%。小鼠体内实验结果显示CHS-DIO-GalNAc修饰的脂质体在血液中的消除速率、肝脏组织的蓄积率均显著高于由CHS-C8-GalNAc、CHS-C8-Gal和CHS-C8-Lac修饰的脂质体。通过体内ASGPR竞争性抑制实验,证明小鼠体内肝脏对CHS-DIO-GalNAc和CHS-C8-GalNAc配体修饰脂质体的高摄取率是由肝实质细胞膜表面ASGPR介导的主动内吞作用。结论 Gal/GalNAc配体结构中连接臂的亲水性越强,ASGPR对脂质体表面修饰的Gal/GalNAc的识别效率越高。脂质体中加入负电荷磷脂可协同增强ASGPR对脂质体表面修饰的Gal/GalNAc配体亲和力。本研究成果将为设计ASGPR高亲和力的Gal/GalNAc配体提供有益的指导。
  • 论著
    基于Nano LC-LTQ-Orbitrap的华蟾素片多肽鉴定
    李俊娴, 吕翔, 刘丽娜, 王子月, 罗川, 高波, 程海波, 段金廒, 周婧, 马宏跃
    2023, 58(1): 77-82. https://doi.org/10.11669/cpj.2023.01.011
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    目的 鉴定华蟾素片中的多肽类成分。方法 采用超声提取加超滤的方法提取华蟾素片中的多肽类成分,采用纳升液相-线型离子阱-静电轨道阱(Nano LC-LTQ-Orbitrap)质谱对华蟾素片多肽进行鉴定,通过数据库匹配以及生物信息学手段对华蟾素片多肽进行分析。结果 采用Nano LC-LTQ-Orbitrap对华蟾素片进行鉴定,共鉴定到163条序列不同的肽段,且均为多价态的肽段。此外,通过对氨基酸出现频次进行统计并对肽段进行亲水性评分发现,华蟾素片中的肽段主要为亲水性肽段。通过对其前体蛋白进行分析发现,华蟾素片多肽主要来源于角蛋白、胶原蛋白、转录翻译相关蛋白以及组蛋白等。结论 通过Nano LC-LTQ-Orbitrap可以快速对华蟾素片中的多肽进行鉴定,这种方法可为药物中多肽类成分的分析鉴别提供参考。
  • 论著
    上市后化学药品制剂生产场地变更政策解读与常见问题分析
    武海军, 周冲, 刘福龙, 陈少鹏
    2023, 58(1): 83-86. https://doi.org/10.11669/cpj.2023.01.012
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    目的 通过对已上市化药制剂生产场地变更政策解读和常见问题进行分析,为国内制药企业开展相关场地变更研究与质量管理工作提供参考。方法 对近年来出台的系列变更法规、技术指南进行深入解读,对已上市化药制剂生产场地变更中常见问题进行汇总分析。结果 上市药品变更贯穿于药品上市全生命周期,随着科学技术的进步,新原料、新工艺、新分析方法、新设备等新的科技成果都有可能被应用于药品的生产。其中药品生产场地变更是药品上市后变更的重要内容,是上市药品质量风险管理最具挑战性的一部分。结论 药品上市许可持有人作为药品上市后生产场地变更管理的责任主体,应当主动按照相关法规、指导原则的要求,开展药品上市后研究,实现全生命周期管理。
  • 论著
    奥拉帕利治疗晚期卵巢癌患者的快速卫生技术评估
    张诗超, 张晶晶, 朱建国, 缪丽燕
    2023, 58(1): 87-92. https://doi.org/10.11669/cpj.2023.01.013
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    目的 采用快速卫生技术评估(HTA)方法评价奥拉帕利治疗晚期卵巢癌患者的安全性、有效性和经济性,为其临床合理用药提供循证参考。方法 系统检索中英文数据库,由两位研究者分别依照纳入和排除标准对文献进行独立筛选、数据提取,评价文献质量,最终采用定性描述的方法对结果进行汇总分析。结果 共纳入Meta分析7篇,经济学研究9篇。结果显示,与常规化疗比较,奥拉帕利治疗晚期卵巢癌患者的不良反应发生率降低;与安慰剂比较,会出现一些轻度或中度不良反应,但易于控制。相较于安慰剂和常规化疗,奥拉帕利可延长患者无进展生存期(PFS);值得注意的是,乳腺癌易感基因(BRCA),阳性的患者临床获益更多。纳入的经济学研究均未显示出奥拉帕利的优势。结论 奥拉帕利治疗晚期卵巢癌患者具有良好的安全性和有效性,未来有必要在国内开展其药物经济学研究。