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• 2019年, 54卷, 第3期
  刊出日期：2019-02-08

    

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  综述

  脑胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶突变及其抑制剂研究进展

  张娜, 黄嘉骏, 林婉君, 龙泽, 黄晓明, 杜晶晶, 马文哲

  2019, 54(3): 165-169. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.03.001

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  异柠檬酸脱氢酶突变存在于多数脑胶质瘤中,这是一种新的点突变,可导致原有的酶活性丧失,但却能催化α-酮戊二酸生成具有致癌作用的R-2-羟基戊二酸。异柠檬酸脱氢酶抑制剂能够减少R-2-羟基戊二酸的产生,诱导组蛋白去甲基化,从而抑制肿瘤发展。从2012年,首个抑制剂被发现,异柠檬酸脱氢酶突变体抑制剂就成为脑胶质瘤治疗领域的研究重点。2017年8月和2018年7月,异柠檬酸脱氢酶2突变体抑制剂enasidenib(AG-221)和异柠檬酸脱氢酶1突变体抑制剂ivosidenib(AG-120)相继被FDA批准上市,用于急性髓细胞性白血病的治疗,证实了异柠檬酸脱氢酶突变体作为肿瘤治疗靶点的可靠性。目前全球多个医药机构都在进行异柠檬酸脱氢酶抑制剂的研发,笔者对现有异柠檬酸脱氢酶抑制剂的研究现状进行综述。
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  综述

  药源性动脉型肺动脉高压的研究进展

  孙雪林, 李牧, 胡欣

  2019, 54(3): 170-174. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.03.002

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  动脉型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是指肺动脉压力升高超过一定界值的血流动力学异常和病理生理状态,表现为肺动脉楔压(pulmonary artery wedge pressure,PAWP)≤15 mmHg,肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)>3 WU。根据病因分类,PAH可能与暴露于某些药物或毒素有关,比如食欲抑制剂、安非他命和选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂。随着对药源性PAH的认知增加,可识别更多导致PAH的药物。作用机制主要为5-HT水平的升高及受体的激活可以促进肺动脉平滑肌细胞增殖,并导致肺血管的阻塞。药源性PAH属于药物的罕见并发症,可能与个体易感性有关,仍需要进一步研究来确定药物引起的PAH风险。
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  论著

  长链生物素化小分子探针的合成及验证

  叶向晖, 陈淑娴, 王叙, 巩凯, 金坚

  2019, 54(3): 175-180. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.03.003

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  目的 构建简单有效的小分子药物长链生物素化探针合成方法。方法 采用一步法合成的生物素化氨基己酸作为中间体,以自发荧光的多柔比星∶(doxorubicin,DOX)作为实施例,经二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化,合成长链生物素化DOX;利用生物化DOX的双荧光系统,验证其亲和素结合能力、生物学活性。经验证后,应用于长链生物素化无荧光的紫杉醇(paclitaxel,PTX)的合成,并验证其理化活性、生物学活性及可视化效果。结果 该方法合成得到的生物素化DOX与亲和素结合率达93.7%;对细胞的抑制率及定位与DOX相同;生物素化PTX纯度为84.42%,核磁结构正确;对细胞的抑制效果同于PTX;通过可视化修饰可以观察到细胞内PTX与微管微丝的结合。结论 该合成方法可用于小分子药物生物素化探针的合成并具可视化用途,为药物机制研究提供了有效的工具。
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  论著

  骆驼蹄瓣中酚性成分研究

  何江波, 陈武荣, 解道江, 句红萍, 姜英虹, 牛燕芬, 陶剑

  2019, 54(3): 181-185. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.03.004

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  目的 采用经典植物化学研究方法,深入研究骆驼蹄瓣中酚性成分。方法 运用硅胶柱色谱、凝胶柱色谱(Sephadex LH-20)和反相RP-18柱色谱对乙酸乙酯部位进行分离纯化,然后通过现代波谱学鉴定方法(¹H-NMR,¹³C-NMR)和结合文献数据分析,确定化合物的结构。结果 从乙酸乙酯部位分离并鉴定13个化合物,其中10个属于酚性结构,分别为:erythro-3,3′-dimethoxy-4,8′-oxyneoligna-9,4′,7′,9′-tetraol-7(8)-ene(1), threo-3,3′-dimethoxy-4,8′-oxyneoligna-9,4′,7′,9′-tetraol-7(8)-ene (2), erythro-1, 2-bis-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-propane-1, 3-diol (3), threo-1,2-bis-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-propane-1,3-diol (4), maninsigin B (5), 东莨菪内酯(6), 2-羟基-1-(4-羟基-3-甲氧基)苯基-1-丙酮(7), 香草醛(8),丹皮酚 (9), 4-(4′-O-D-glucopyranosyl-3′-methoxyphenyl)-2-butanone (10), actractylodin (11), acetylatractylodinol (12)和鲨烯(13)。结论 化合物1~13为首次从骆驼蹄瓣中分离得到。
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  论著

  解毒祛瘀滋阴方含药血清对小鼠单核巨噬细胞IRAK1信号通路表达的影响

  嵇丽娜, 侯晓丽, 庄爱文, 刘文洪, 李荣群

  2019, 54(3): 186-192. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.03.005

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  目的 通过研究解毒祛瘀滋阴方含药血清对脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)刺激后小鼠单核巨噬细胞白细胞介素-1受体相关激酶(interleukin-1 receptor-associated kinase 1, IRAK1)信号通路的影响,探讨解毒祛瘀滋阴方对IRAK1、NF-κB炎症信号通路的影响,为其抗炎临床用药提供良好的理论支持。方法 该研究拟采用体外培养小鼠单核巨噬细胞,随机分为空白组、LPS刺激组、中药血清组、空白血清组、LPS加中药血清组、LPS加空白血清组、IRAK1抑制剂组、抑制剂加LPS组、抑制剂加中药血清组及抑制剂加空白血清组。干预24 h后,采用CCK8法检测解毒祛瘀滋阴方对细胞的活力,采用ELISA法检测细胞上清中肿瘤坏死因-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)含量;采用免疫荧光化学染色法检测解毒祛瘀滋阴方对小鼠单核巨噬细胞中IRAK1表达的影响;采用RT-PCR法检测IRAK1、核转录因子κB(nuclear factor κB, NF-κB) 、TNF-α及白介素6(interleukin-6,IL-6)mRNA的表达;采用Western-blot法检测IRAK1、p-IRAK1、NF-κB蛋白水平表达;采用LC-MS检测中药组血清中的有效成分。结果 中药含药血清组以2.5%为最佳给药浓度,解毒祛瘀滋阴方能下调TNF-α和IL-6的表达及抑制IRAK1表达和NF-κB的活化(P<0.05),中药组含药血清中检测到芍药苷和阿魏酸。结论 解毒祛瘀滋阴方能抑制LPS刺激后小鼠单核巨噬细胞IRAK1、NF-κB的表达,为其抗炎临床用药提供良好的理论支持。
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  论著

  盐酸氟桂利嗪干预硝酸甘油致偏头痛大鼠的代谢组学研究

  王清清, 刘玉敏, 林晓, 冯怡, 沈岚

  2019, 54(3): 193-199. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.03.006

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  目的 采用代谢组学技术研究盐酸氟桂利嗪干预硝酸甘油致偏头痛模型大鼠的作用机制。方法 采用皮下注射硝酸甘油致偏头痛大鼠模型,获取造模或给药后30、60、90 min 3个时间点脑组织中三叉神经颈髓复合体(trigeminocervical complex,TCC)部位及血清样本。以正常组大鼠作为对照,采用GC-TOF-MS分析各组大鼠血清及TCC部位的代谢状态。结果 于同一时间点比较正常组、模型组及盐酸氟桂利嗪组,各组代谢状态存在差异。对比不同时间点的模型组或盐酸氟桂利嗪组,代谢状态随时间增加持续发生改变。与模型组相比,盐酸氟桂利嗪组血清中L-天冬酰胺、5-甲氧基色胺、α-乳糖等代谢物及脑组织TCC部位中磷酸乙醇酸、肌苷、甘油酸、D-葡萄糖等代谢物发生改变,主要涉及能量代谢通路、氨基酸代谢通路等。结论 盐酸氟桂利嗪可能通过影响能量代谢、氨基酸代谢等改善硝酸甘油致偏头痛模型大鼠的代谢紊乱。
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  论著

  冠心舒通胶囊治疗冠心病的“成分-靶点-通路”研究

  孙志, 左莉华, 师莹莹, 周霖, 李卓伦, 冯娟娟, 康建, 贾清泉, 蔡琦, 张晓坚

  2019, 54(3): 200-207. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.03.007

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  目的 采用网络药理学方法探索冠心舒通胶囊治疗冠心病的“多成分-多靶点-多通路”网络调控机制。方法 基于液质联用技术从冠心舒通胶囊中辨识其化学物质组成,以口服生物利用度(OB)≥30%和类药性(DL)≥0.18筛选活性成分,进一步利用中药系统药理学数据库和分析平台(traditional Chinese medicine systems pharmacology,TCMSP)预测活性成分的作用靶点,并与通过文献挖掘及多种数据库搜寻的冠心病相关靶点进行比对,筛选冠心舒通胶囊治疗冠心病的关键靶点,最后借助于生物分子功能注释系统3.0(Molecule Annotation System 3.0, MAS 3.0)对得到的关键靶点进行通路注释分析。结果 基于液质联用技术辨识指认得到43个化合物;通过OB及DL筛选得到鞣花酸、隐丹参酮、丹参酮ⅡA等10个主要活性成分;这些成分可作用于CLP、LDLR、TNF等关键靶点26个,共涉及49条重要信号通路(P<0.05)。结论 冠心舒通胶囊可能主要通过对TGF-beta、T细胞受体、MAPK等信号通路的干预来发挥治疗冠心病的作用,体现了冠心舒通胶囊多成分、多靶点、多途径的作用特点,为进一步深入揭示冠心舒通胶囊治疗冠心病的作用机制奠定了一定基础。
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  论著

  基于口尝法和电子舌法的多类苦味抑制剂对盐酸小檗碱的抑苦效能及抑苦规律研究

  刘瑞新, 王艳丽, 田亮玉, 桂新景, 施钧瀚, 张璐, 姚静, 李学林

  2019, 54(3): 208-218. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.03.008

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  目的 探讨多类苦味抑制剂(bitterness suppressants,BS)对代表性苦味物质盐酸小檗碱(berberine hydrochloride,BBR)的抑苦效能及抑苦规律。方法 参考相关文献及课题组前期研究整理建立BS的若干定量化抑苦效能评价指标及方法;以苦度为3的BBR溶液(0.05 mg·mL^-1)为苦味载体,分别加入安赛蜜等3类8种BS,借助所建抑苦效能评价指标比较各类BS的抑苦效能;分别建立口尝苦度降低值(ΔI)、电子舌苦度降低值(ΔI_e)与BS浓度(ρ)的抑苦规律关系,探讨BS对BBR溶液的抑苦规律。结果 ①建立了修正抑苦率、修正标准半效抑苦效价指数等5种口尝抑苦效能评价指标;电子舌先味降低值、回味降低值2种抑苦效能评价指标;②7种抑苦效能指标均能用于BS对BBR溶液抑苦效能的比较,其中8种BS对BBR溶液的最大口尝苦度降低值在1.8以上;③建立了8种BS的ΔI-ρ威布尔规律模型,r²均在0.965 6以上(P＜0.01,n=6);建立了6种BS(HP-β-CD、甘氨酸和结晶果糖各有两根传感器响应,甜菊苷、可溶性大豆多糖和安赛蜜各有一根传感器响应)的9个ΔI_e-ρ威布尔规律模型,r²均在0.911 5以上(P＜0.01,n=6),传感器对黄原胶及阿斯巴甜无响应。结论 基于口尝法和电子舌法建立了7种抑苦效能评价指标及方法,其中最大标准抑苦效价指数普适于口尝法苦味抑制剂的开发,电子舌的两个指标均具有指示性。揭示了若干BS对BBR溶液的抑苦规律,能够为BS的科学开发应用及掩味研究提供参考。
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  论著

  逆相蒸发法制备黄芩苷脂质体工艺的研究

  吕凤娇, 赖燕霞, 张远航, 谢晓兰

  2019, 54(3): 219-225. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.03.009

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  目的 研究黄芩苷脂质体的制备工艺。方法 采用逆相蒸发法制备维生素E和聚山梨酯80联合修饰的黄芩苷脂质体,超滤离心分离游离药物,UV测定包封率。在单因素的基础上,采用L₁₆(4⁵)正交实验设计法考察各因素对脂质体包封率的影响,确定黄芩苷脂质体的最佳制备工艺,对该工艺下黄芩苷脂质体进行脂质体粒径和Zeta电位、形貌表征,测定其渗漏率。结果 确定黄芩苷脂质体的最佳工艺条件是:V_有机相/ V_水相为3∶1,黄芩苷质量浓度3 mg·mL^-1,胆固醇与磷脂比为1∶6,维生素E用量2 mg,聚山梨酯80用量120 μL。黄芩苷脂质体平均粒径为52.2 nm,Zeta电位-51.9 mV,包封率70.22％,载药量3.18%。透射电镜结果显示,脂质体的形态良好,大小较为均匀,与激光粒度仪的测定结果一致。放置冰箱保存的黄芩苷脂质体渗漏率低,而室温环境下保存的脂质体渗漏率比较高。细胞抑制研究表明,黄芩苷溶液和黄芩苷脂质体对人急性白血病细胞(HL-60)细胞均有一定的抑制作用,并且随着时间的增加,黄芩苷溶液的抑制作用无明显变化,黄芩苷脂质体的抑制作用大大增加。结论 在逆相蒸发法制备黄芩苷脂质体中,加入维生素E和聚山梨酯80,可提高黄芩苷脂质体的稳定性。
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  论著

  超快速液相色谱-三重四级杆/线性离子阱质谱法同时测定不同产地竹节参药材中多元成分

  陈佳丽, 谈梦霞, 邹立思, 刘训红, 陈舒妤, 石婧婧, 王程成, 梅余琪

  2019, 54(3): 226-233. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.03.010

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  目的 建立超快速液相色谱-三重四级杆/线性离子阱质谱法(UFLC-QTRAP-MS/MS)同时测定不同产地竹节参药材中皂苷、氨基酸及核苷类共33种成分含量的方法。方法 采用XBridge C₁₈(4.6 mm×100 mm,3.5 μm),以0.1%甲酸水-0.1%甲酸乙腈为流动相,梯度洗脱,流速0.8 mL·min^-1,柱温30 ℃,多反应监测离子扫描模式(MRM)测定。结果 33种成分在一定浓度内均呈现良好的线性关系,相关系数均大于0.999 0;精密度、重复性和稳定性良好;平均加样回收率为96.95%~101.8%,RSD均小于5%。结论 所建立的方法准确、可靠,可为竹节参药材内在质量的综合评价和全面控制提供新的方法参考。
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  论著

  他克莫司治疗重症肌无力的文献计量分析

  房舒舒,陈頔,陈茜,曹国颖

  2019, 54(3): 234-239. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.03.011

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  目的 运用文献计量学方法,分析他克莫司(FK-506)治疗重症肌无力的研究进展,为临床安全合理用药提供数据支持。方法 以他克莫司、tacrolimus、FK-506为关键词,检索PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science、CNKI、万方、维普等数据库,时间自1990年1月至2017年11月。用Endnote X7对纳入文献的年代、期刊名称、作者及研究机构情况、文献类型、研究内容、被引频次等进行统计,分析研究热点问题。结果 共纳入来自18个国家的184篇,文献类型:论著(100篇,54%)、病例讨论(41篇,22.2%)、综述(43篇,23.2%)。首篇文献发表于1990年。研究主要集中在日本。单篇文章被引频次最高的为61次。他克莫司是重症肌无力长期治疗的二线治疗药物,适用于对传统免疫制剂反应不佳或不耐受的患者。结论 日本在他克莫司研究领域发挥重要作用。他克莫司口服生物利用度低,个体差异较大,药物相互作用多,临床应结合治疗药物监测结果,调整剂量,降低不良反应发生率。
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  论著

  国家药品抽检中药品标准的适用性研究

  高志峰, 项新华, 朱炯

  2019, 54(3): 240-244. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.03.012

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  目的 为解决国家药品抽检中标准的使用问题提供参考,讨论建立标准适用性的实施方案。方法 通过梳理药品标准的批复过程与使用流程,分析标准的批准形式、审定部门、修订及编号方式,研究标准适用性的构成因素与影响因素。结果与结论 国家药品抽检是上市后监管的重要手段,检验标准的正确与准确对其影响很大。笔者将研究重点定位在标准使用的正确性、准确性和有序性等3方面,建立了标准适用性实施方案并提出多部门协同等针对性措施,可以解决抽检中标准的使用难题。
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  论著

  我国二级医院临床药学服务现状及问题研究(三):临床药学服务相关者态度意向分析

  黄元楷, 姚东宁, 席晓宇, 王艺, 王筱婧, 王一涛, 姚文兵

  2019, 54(3): 245-252. https://doi.org/10.11669/cpj.2019.03.013

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  目的 了解我国二级医院相关者对临床药学服务的态度意向并分析探讨其中现存的问题,从而改善我国二级医院临床药学服务的实施效果。方法 主要采用实地访谈、问卷调查的方式收集和整理二级医院临床药学服务相关者对临床药学服务和临床药师的态度和需求意向的相关数据,并通过描述性统计方法展开数据分析。结果 分析结果显示,我国二级医院临床药学服务相关者对临床药学服务和临床药师的认可度和需求度普遍较高,但是基于不同主体间对临床药师的具体需求、认知差异较大。结论 目前我国二级医院临床药学服务相关者对临床药学服务和临床药师已形成了初步的认知,但仍存在临床药师职责范围不清楚,部分科室对临床药学服务认知较落后,临床药师配备数量不足,临床药师培训机制不完善,临床药师待遇较差的问题。我国二级医院及有关部门应根据临床药学服务发展的实际情况及需求,增加相关资源的投入,加大人才的培养力度,完善已有的药师制度并积极向临床药学服务各相关主体进行推广,以便于提高药学服务的实施效率。