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• 2018年, 53卷, 第6期
  刊出日期：2018-03-22

    

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  综 述

  以铁调素为靶点的新药研发

  王晓雪, 崔慧斐

  2018, 53(6): 405-410. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.06.001

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  铁是人体必不可少的微量元素之一,机体会对自身铁含量进行调节维持体内铁平衡。体内铁平衡遭到破坏使体内的铁缺失或过载便会引发多种疾病。铁调素作为一种小分子多肽类激素,对铁代谢调节起负调控作用,也已成为治疗铁代谢相关疾病一个新靶点。笔者综述铁调素的结构,其对铁代谢的调节作用与调控机制,机体对铁调素的调控机制,铁调素失衡导致的相关疾病等;同时,综述了以铁调素为靶点的新药研究类型与进展。由于对铁调素研究的不断深入,逐渐发展出针对铁调素信号转导途径中特定分子的特异性靶向治疗方法,通过铁调素的激活剂或拮抗剂,促进或抑制铁调素的表达,从而从分子水平上改善或治疗铁代谢紊乱的相关疾病。铁调素本身、以小化合物与siRNA为代表的铁调素激活剂、以肝素衍生物为代表的铁调素拮抗剂等都有望成为纠正铁稳态紊乱相关疾病的新药。
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  基于ITS2序列的药用甘草亲缘关系鉴定研究

  郝杰, 蔡彦朋, 刘刚, 刘育辰, 金文渊, 袁思文

  2018, 53(6): 411-417. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.06.002

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  目的 利用内转录间隔区序列( ITS2)分析收集的181份国内、外甘草样品,对药用甘草及其近缘种样品的亲缘关系进行研究,区分药用与非药用甘草,并推测未鉴定甘草样本与药用甘草的亲缘关系。方法 提取不同基原和产地的甘草样本基因组DNA,PCR扩增获取其ITS2序列,通过序列比对分析、最近距离法和邻接(NJ) 树分析,建立基于ITS2序列的药用甘草DNA条形码鉴定方法;并利用该方法检测国内变异植株和国外甘草样本。结果 ITS2序列能将药用甘草与其他2个近缘物种很好地区分开;国内疑似变异植株和国外甘草样本在系统树上均与药用甘草聚为一支。结论 该实验为药用甘草建立了基于ITS2条形码序列的鉴定方法;并利用该法,初步鉴定了国内变异植株和国外甘草样本与我国药用甘草的亲缘关系;为扩大药用甘草资源、保证甘草临床用药的安全性和有效性提供了参考。
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  青钱柳叶乙酸乙酯部位化学成分的研究

  王鹏程, 周先丽, 罗琴, 黄晓, 黄四新, 何常梅, 徐庆, 陈旭, 梁成钦

  2018, 53(6): 418-420. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.06.003

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  目的 研究我国特有植物青钱柳叶中的化学成分。方法 利用硅胶色谱法、Sephadex LH-20柱色谱和半制备HPLC等技术手段进行分离纯化,并通过波谱学方法鉴定化合物的结构。结果 从青钱柳叶的乙酸乙酯提取物中分离出11个化合物,分别为鉴定为hirsutrin (1)、高山苷B (2)、山柰酚 (3)、sterubin (4)、丁香酸 (5)、香草酸 (6)、2-羟基-5-甲氧基苯甲酸 (7)、2-methoxy-4-hydroxycinnamic acid (8)、cis-p-hydroxycinnamic acid (9)、对羟基苯甲酸 (10)和对羟基苯甲醛 (11)。结论 除化合物3和6外其他化合物是首次从该植物中分离得到。
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  银杏达莫注射液对缺氧缺糖损伤大鼠心肌细胞的保护作用

  熊佳, 周惠芬, 何昱

  2018, 53(6): 421-426. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.06.004

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  目的 探讨银杏达莫注射液对大鼠心肌细胞缺氧缺糖损伤的保护作用。方法 建立乳鼠心肌细胞缺氧缺糖损伤模型。将培养的细胞随机分成5组:正常组、缺氧缺糖组、银杏达莫注射液低、中、高剂量组(0.28、0.84、1.40 mg·mL^-1)。观察银杏达莫注射液对心肌细胞一氧化氮(NO),丙二醛(MDA),乳酸脱氢酶(LDH)含量和超氧化歧化酶(SOD)活性的影响,采用流式细胞仪技术检测各组细胞的凋亡率,采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)技术监测各组对心肌细胞缝隙连接蛋白43(Cx43)基因转录水平的影响。结果 相对于缺氧缺糖组,银杏达莫注射液明显抑制NO、MDA、LDH的产生,更能显著增强胞内SOD活性。银杏达莫注射液中、高剂量组可明显改善心肌细胞形态,抑制细胞凋亡,有效下调心肌细胞中Cx43基因的过表达。结论 银杏达莫注射液对大鼠心肌细胞的缺氧缺糖损伤有明显的保护作用,其作用机制与抗氧化、抑制细胞凋亡及维持心肌缝隙连接通道等相关。
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  局部黏着斑激酶抑制剂defactinib微晶制剂对肝细胞癌体内抗肿瘤作用的正电子发射型计算机断层显像检测研究

  王旻姝, 马文超, 朱磊, 徐文贵

  2018, 53(6): 427-433. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.06.005

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  目的 制备局部黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)抑制剂defactinib的微晶制剂,利用正电子发射型计算机断层显像检测仪(positron emission computed tomography,PET)对免疫缺陷小鼠肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)肿瘤模型进行PET检测,确定defactinib微晶制剂体内抑制HCC细胞摄取葡萄糖的作用,及其抗肿瘤活性。方法 利用球磨法制备defactinib微晶制剂,利用光学显微镜观察晶型特征。在不同HCC细胞系中检测FAK的蛋白表达水平,选取FAK最高表达的HCC细胞系接种于BalB/c免疫缺陷小鼠(裸鼠)皮下,形成皮下肿瘤。在皮下肿瘤中注射defactinib微晶制剂,在固定时间点收集动物血液或肿瘤组织标本,通过检测标本中defactinib的分布确定defactinib微晶制剂的缓释特性。在此基础上,使用defactinib微晶制剂在皮下肿瘤组织中进行注射。在固定时间点进行PET检测:动物行尾静脉注射300 μCi(11.1 MBq)的核素探针¹⁸F-FDG,约50 min后进行PET检测,使用盖革计数器检测动物皮下肿瘤组织与血液的放射性强度比值,进行定量分析。结果 在所选细胞系中,MHCC97-H细胞中FAK的表达水平显著高于其他细胞系。defactinib微晶制剂具有缓释特性,能够长效抑制MHCC97-H皮下肿瘤组织对¹⁸F-FDG的摄取,单次给予defactinib微晶制剂就能够实现。结论 本实验成功制备了FAK抑制剂defactinib的微晶制剂,建立了利用PET检测defactinib微晶制剂活性的方法。
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  人参皂苷Rg₁脑、血微透析探针体内外回收率研究

  陈腾飞, 刘建勋, 宋文婷, 林力, 张颖

  2018, 53(6): 434-438. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.06.006

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  目的 以人参皂苷Rg₁为检测药物,研究脑、血微透析探针的体内外回收率。方法 采用正透析法和反透析法进行人参皂苷Rg₁脑、血微透析探针体内、体外回收率的研究,采用LC-MS/MS测定微透析液中人参皂苷Rg₁的浓度,计算探针回收率。结果 在流速为1.5 μL·min^-1时,脑、血探针体内回收率在10 h内保持稳定,平均回收率分别为17.0%和34.4%;恒定流速下,质量浓度(50,200,500,1 000 ng·mL^-1)对脑、血探针回收率均无影响;恒定浓度下,探针体内外回收率均随着流速(0.5,1.0,1.5,2.0,3.0 μL·min^-1)的增加而减小,脑、血探针的体外正透析法测的回收率分别为(40.6±4.3)%,(23.5±2.3)%,(17.7±0.8)%,(12.2±1.1)%,(8.8±0.6)%和(70.6±3.6)%,(46.0±2.1)%,(32.9±1.6)%,(25.6±0.7)%,(18.2±1.3)%,正、反透析法所测得的探针体外回收率一致,且体内和体外回收率结果也一致;使用不超过3次的探针,经过恢复处理后,仍然能够保持较高的回收率。结论 反透析法能够作为人参皂苷Rg₁脑、血微透析探针体内回收率的测定方法,微透析技术能够用于人参皂苷Rg₁脑细胞间液、血液药动学的同步研究。
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  吴茱萸次碱透皮贴剂的处方优化

  王森, 欧水平, 涂高, 周清娣, 卫钢

  2018, 53(6): 439-444. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.06.007

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  目的 筛选吴茱萸次碱(Rut)透皮贴剂的压敏胶和促渗剂。方法 用溶剂挥发法制备贴剂,以黏附力(初黏力、持黏力及剥离强度)为指标,采用Box-Behnken设计筛选压敏胶(Eudragit E100)、交联剂(丁二酸)和增塑剂(癸二酸二丁酯)的配比;以黏附力和经皮渗透性为指标,以离体小鼠皮肤为屏障,采用改良Franz扩散池进行透皮吸收试验,采用定制设计筛选压敏胶基质、促渗剂(氮酮、油酸)的配比。结果 Rut透皮贴剂的处方最佳配比:压敏胶基质83%(Eudragit E100 63.5%、丁二酸5.5%、癸二酸二丁脂14%)、氮酮10%、油酸6.4%,Rut 0.6%。初黏力、持黏力和剥离强度分别为15号球,(10.97±0.32)h和(0.16±0.02) kN·M^-1,Q₂₄和J_s分别为(29.71±1.19 )μg·cm^-2、(1.36±0.10)μg·cm^-2·h^-1。结论 优化的Rut透皮贴剂具有良好的黏附性和经皮渗透性,为后续研究提供了实验依据。
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  冬凌草甲素植烷三醇立方液晶纳米粒的制备和体外研究

  史璇, 彭婷婷, 吴传斌

  2018, 53(6): 445-451. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.06.008

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  目的 冬凌草甲素水溶性差,生物半衰期短,生物利用度低,制备冬凌草甲素立方液晶纳米粒,提高其溶解度,延长药物作用时间。方法 以新型液晶材料植烷三醇,结合丙二醇-泊洛沙姆407-水为体系,在1.2×10⁵ kPa高压均质9次条件下,制备植烷三醇立方液晶纳米粒。利用偏光显微镜、小角X射线散射、冷冻透射电镜等对其进行表征。结果 测得纳米粒的平均粒径为(225.9±5.6)nm,平均电位为(-14.0±2.1)mV,包封率为(86.6±1.5)%,载药量为(3.69±0.06)mg·g^-1,冬凌草甲素的溶解度提高了5.2倍,小角X射线散射证实立方液晶纳米粒为双菱形晶格结构(Pn3m)。释药模型拟合结果表明,体外释放曲线符合Higuchi方程,y=16.945 0t^0.5+2.484 0(r²=0.997 2)。结论 制备的立方液晶纳米粒释放机制以扩散为主,能持续缓释24 h。
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  混合胶束色谱中喹诺酮类药物定量保留与活性关系预测模型的研究

  伍丽萍, 李根, 叶利明, 李莉

  2018, 53(6): 452-455. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.06.009

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  目的 研究使用混合胶束流动相建立喹诺酮类抗生素定量保留-活性关系(QRAR)模型的优点与不足。方法 在生物分配胶束色谱的单一流动相中加入十二烷基硫酸钠形成混合胶束溶液(Brij35/SDS),根据混合胶束色谱(BMC_Brij35/SDS)中所得容量因子(k)建立各参数的QRAR模型,并对模型进行自身评价。 结果 t_1/2,CL,V_d和 AUC的BMC_Brij35/SDS-QRAR模型在置信度95％的水平上有统计学意义(P<0.05),模型预测能力较优。结论 使用BMC_Brij35/SDS建立喹诺酮类抗生素的定量保留-活性关系模型是可行的。混合胶束能够更好的模拟生理条件下细胞膜与药物之间的各种作用力,在药物分离及模拟生物膜研究领域具有广泛的应用前景。
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  快速溶剂萃取-电雾式检测器结合柱后补偿液相色谱在4种中成药黄芪甲苷测定中的应用

  廖强, 王丽丽, 韦日伟

  2018, 53(6): 456-459. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.06.010

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  目的 建立一种通过快速溶剂萃取(ASE)提取,使用柱后补偿液相色谱结合电雾式检测器(CAD)测定4种中成药(补中益气丸、通窍鼻炎颗粒、醒脑再造胶囊、玉屏风颗粒)中黄芪甲苷含量的方法,并将该方法与药典方法进行差异分析。方法 通过试验确定ASE萃取最优条件:水饱和正丁醇作为溶剂,萃取温度100 ℃,萃取时间5 min,循环次数3次,HPLC方法:色谱柱Thermo AQ-C₁₈(2.1 mm×100 mm,3 μm),分析泵流动相:乙腈-水(15∶85),梯度程序:0 min, 15%A,0~4 min,15%~60%A,4~5 min 60%A,流速:0.3 mL·min^-1;补偿泵流动相:乙腈,流速:0.3 mL·min^-1。结果 黄芪甲苷在26.62~665.5 μg·mL^-1内呈良好的线性,样品测定RSD为1.0%~2.1%,方法回收率为98.80%~100.80%,方法结果与药典方法结果吻合。结论 该方法快速、准确、通用性高、重现性好,可用于这4种中成药中黄芪甲苷的含量测定。
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  相似因子法评价替米沙坦氢氯噻嗪片自研制剂与原研制剂溶出曲线的相似性

  高永坚, 袁春平, 郭静, 林碧珊, 陈锦霞

  2018, 53(6): 460-466. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.06.011

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  目的 考察替米沙坦氢氯噻嗪片自研制剂与原研制剂溶出曲线的相似性,为自研制剂的处方和工艺筛选以及与原研制剂的质量一致性比较提供依据。方法 采用高效液相色谱法,色谱柱为Welch Ultimate XB-C₈(4.6 mm×250 mm,5 μm),以磷酸二氢铵溶液(取磷酸二氢铵2.0 g,加水1 L使溶解,用磷酸调节pH值至3.0)为流动相A,乙腈-甲醇(50∶50)为流动相B,进行梯度洗脱,流速为1.2 mL·min^-1,检测波长为270 nm,进样量为20 μL,测定自研制剂与原研制剂中替米沙坦和氢氯噻嗪在4种不同的溶出介质中的溶出曲线,采用相似因子法对溶出曲线的相似度进行评价。结果 在不同的溶出介质中,替米沙坦氢氯噻嗪片自研制剂与原研制剂的溶出曲线均符合f₂≥50或15 min溶出量≥85%,可认为两者具有相似性。结论 自研制剂与原研制剂的溶出行为基本一致,初步说明自研制剂的处方和工艺具有合理性和可行性。
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  化疗所致血小板减少症的治疗药物选择

  李焕, 刘洪悦, 张志圣, 余波, 翟青

  2018, 53(6): 467-471. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.06.013

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  目的 比较不同升血小板药物治疗实体瘤化疗所致血小板减少症(chemotherapy induced thrombocytopenia,CIT)的疗效,探讨CIT的治疗药物选择。方法 回顾性分析复旦大学附属肿瘤医院2014年5月至2015年4月化疗后血小板计数低于100×10⁹·L^-1的实体瘤患者。按治疗方式分组,分析重组人白介素11(rhIL-11)组、重组人血小板生成素(rhTPO)组、两药联合组以及未治疗组血小板恢复率、恢复时间以及复发率的差异,P<0.05认为有统计学意义。结果 共纳入281例患者。各等级CIT中,不同干预方式CIT恢复率未见显著性差异(组间两两比较,P值均大于0.05)。不同等级CIT中,各干预组的恢复时间相似,均为6~7 d(组间两两比较,P>0.05);仅在Ⅲ度CIT中,联用组恢复时间快于两个单药组(5.5 d vs 7 d),但差异无显著性(联用组vs rhIL-11组、rhTPO组,P值分别为 0.609和0.605)。从CIT复发率上看,治疗组复发率高于未治疗组,rhTPO组复发率高于rhIL-11组。Ⅱ度CIT中,rhTPO组和rhIL-11组的复发率均显著高于未治疗组(35%, 38% vs 0%, P=0.008,P=0.006);Ⅲ度CIT中,rhTPO组复发率显著高于rhIL-11组(55% vs 21%, P=0.017)。结论 Ⅰ~Ⅱ度CIT不推荐使用升血小板药物治疗;Ⅲ~Ⅳ度CIT,不同干预方式的疗效上未见显著差异,成本角度考虑,推荐单药rhIL-11。
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  我国三级医院临床药学服务现状及问题研究(二):临床药师团队建设现状分析

  席晓宇, 姚东宁, 黄元楷, 王筱婧, 王一涛, 姚文兵

  2018, 53(6): 472-476. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.06.014

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  目的 收集我国三级医院临床药师团队相关数据,剖析临床药师团队建设的现存问题,并提供相关政策建议。方法 采用面对面访谈形式收集三级医院临床药师的高等教育背景、规范化培训和从业现状等信息,并通过描述性统计分析相关数据。结果 样本内临床药师最终学历主要为本科(36.9%)和硕士(54.6%),其中,本科专业主要为药学(60.2%),硕士(58.9%)和博士(100.0%)专业主要为除临床药学、药学和临床医学之外的其他医药类专业;最高从业资质主要为:国家级专科(63.3%),培训类型主要为:卫生部临床药师培训(54.3%);职称主要为初级(30.7%)和中级(47.2%);从事临床药学工作年限主要为5年以内(61.1%)。结论 我国三级医院临床药师高等教育背景、规范化培训认证率和临床经验有待提高。
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  我国药品应急管理体系现状、问题及对策探讨

  田菁, 邢花

  2018, 53(6): 477-483. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.06.015

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  目的 应急管理是政府的重要职责,是实现治理体系现代化的重要内容。在信息传播更加透明、更加迅速的大环境下,突发事件对社会公众的影响更大,更易引发社会性紧急事件,因此对政府管理能力提出了更高要求。研究希望摸清我国药品应急管理体系的现状,梳理存在问题,提出相应对策,以完善我国药品应急管理体系。方法 本研究通过文献研究、专家咨询、案例分析等方法,掌握我国医药应急管理体系的发展现状与存在的突出问题,分析重要影响因素。结果 总的来看,我国药品应急管理体系建设不断完善,体制机制不断完善,协同协作不断深化,政策法规和标准体系更加健全,能力建设,特别是应急演练等不断强化,专业化水平不断提高,信息化应用水平不断提升,更加重视社会舆情的收集反馈,应对更加及时。但同时,我国药品应急管理工作起步相对较晚,各项工作开展的系统化、科学化、专业化、有序化水平仍不高,还存在顶层设计不完善,机制割裂、部门割据等结构性缺陷,应急模式仍是传统的政府包揽式,社会力量参与不足,专业化水平不高等问题。 结论 完善我国药品应急管理体系,应以“预防与准备、监测与预警、救援与处置、善后与恢复”四大阶段为重点,系统谋划、有序推进。