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• 2018年, 53卷, 第15期
  刊出日期：2018-08-08

    

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  综述

  芹菜素及其衍生物药理作用研究新进展

  邢志华

  2018, 53(15): 1241-1247. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.15.001

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  天然来源的芹菜素具有多种药理活性,其在抗肿瘤、神经保护、心肌损伤保护、生殖内分泌调节、抗氧化、降糖、抗炎、心血管疾病防治等方面的综述性文献都有报道。笔者围绕芹菜素在抗病毒、抗真菌、减肥、抗寄生虫、免疫调节、脊髓损伤恢复、成骨分化、骨质疏松、骨石化、抗炎及抗痛风方面进行综述,同时对其衍生物的合成路线及药理作用也作一概述,为其合理开发利用提供参考。
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  N-苯基苯甲酰胺衍生物的设计合成及抗HIV-1活性研究

  周孟, 廖祥明, 蔺良才, 张荣红, 李锐, 徐国波

  2018, 53(15): 1248-1254. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.15.002

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  目的 设计合成HIV-1病毒感染因子(Vif)抑制剂RN-18的衍生物并测试其抗HIV-1活性。方法 以RN-18为先导化合物,针对其两个支链及中间苯环设计合成衍生物,以p24含量来检测化合物抑制HIV-1的增殖活性,最后通过MTT法评价抗病毒效果较好化合物的细胞毒性。结果 共合成得到28个RN-18衍生物,结构经MS、NMR表征。活性测试表明,7个化合物抗HIV-1活性较RN-18更为显著,其中化合物26的活性提升了11倍以上,EC₅₀值达到了21.8 μmol·L^-1。结论 将RN-18的苯环替换为杂环可普遍提高抗HIV-1活性,为该类化合物的进一步优化指明了方向。
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  论著

  具有噻唑啉酮结构片段的c-Met抑制剂的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

  祁宝辉,杨颖,何欢,岳续朋,张安勉,韦发昌

  2018, 53(15): 1255-1264. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.15.003

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  目的 设计合成含有噻唑啉酮结构片段的4-芳氧基-6,7-二取代喹啉类化合物,并对其体外抗肿瘤活性进行研究。方法 以c-Met激酶抑制剂cabozantinib为先导物,结合课题组已有的构效关系,运用拼合原理及局部修饰的方法,通过亲核取代、硝化、还原及缩合等反应合成目标化合物。采用均相时间分辨荧光法和3-(4, 5-二甲基噻唑-2)-2, 5-二苯基四氮唑溴盐法对其c-Met激酶抑制活性和体外抗肿瘤活性进行了评价。采用实时动态活细胞成像法进一步评价了化合物对肿瘤细胞的杀伤作用。结果 合成得到了17个新化合物,其结构经¹H-NMR、¹³C-NMR及HRMS确证。体外生物活性测试结果显示,所有化合物对c-Met激酶、人非小细胞肺癌A549、人肝癌细胞HepG2及人乳腺癌细胞MDA-MB-231均有一定的抑制活性,其中化合物m2对A549、HepG2及MDA-MB-231具有较显著的杀伤作用,IC₅₀值分别为2.45、4.01和1.05 μmol·L^-1。结论 该系列化合物具有较好的抗肿瘤活性,具有进一步研究的意义。
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  论著

  独子藤根皮化学成分研究

  陈铭祥,杨雪梅,关睿,宋晶晶,胡爱娣,郑明彬

  2018, 53(15): 1265-1272. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.15.004

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  目的 研究独子藤(Celastrus monospermus Roxb.)根皮的化学成分。方法 采用硅胶、反相硅胶和凝胶等柱色谱方法进行分离纯化,通过化合物的波谱学数据鉴定其结构。结果 从独子藤根皮中分离得到23个化合物,分别为β-谷甾醇棕榈酸酯(1),木栓酮(2),齐墩果烯(3),Δ^5,22-胆甾烯醇(4),β-谷甾醇(5),3,22-二氧代-20-蒲公英烯(6),3,12-二氧代木栓烷(7), 28-羟基木栓酮(8),11β-羟基木栓酮(9),12α-羟基木栓酮(10),扁蒴藤素(11),30-羟基木栓酮(12),3-氧代-29-木栓烷酸(13),大子五层龙酸(14),雷公藤红素(15),3β,21β-二羟基-30-降-木栓烷-20(29)-烯-27-酸(16),3β,22α-二羟基齐墩果烷-12-烯-29-酸(17),wilforol A(18),直楔草酸(19),对羟基苯甲酸(20),3-氧代-2β-羟基木栓烷-29-酸(21),21-氧代-2α,3α,22β-三羟基-29-降-木栓烷-24,2β-内酯(22)和胡萝卜苷(23)。结论 化合物1,6,13~14,16~ 22等11个化合物为首次从本植物中分离得到,16, 20~22等4个化合物为首次从本属植物中分离得到。
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  论著

  五味子甲素对慢性不可预知温和刺激大鼠抑郁行为的影响及其机制

  李国樑,曾丽海,郑杰蔚,黄曼琪,钟怡洲

  2018, 53(15): 1273-1279. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.15.006

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  目的 研究五味子甲素对慢性不可预知性温和刺激(chronic unpredicted mild stress, CUMS)诱导的大鼠抑郁样行为的影响及其作用机制初步探讨。方法 SD大鼠随机分为正常对照组、CUMS模型组、CUMS+氟西汀(10 mg·kg^-1)组、CUMS+五味子甲素(25、50和100 mg·kg^-1)组。采用CUMS法建立大鼠抑郁模型,造模后连续灌胃给药21 d。采用旷场实验、糖水偏爱实验、强迫游泳实验测试大鼠的抑郁样行为变化;ELISA法检测大鼠海马超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶(catalase,CAT)的活性及活性氧(reactive oxygen species, ROS)、前列腺素E₂(PGE₂)的含量。逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法检测海马炎症因子白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α和IL-10的mRNA水平;Western blot法检测海马炎症因子IL-1β、TNF-α和IL-10含量的变化。结果 行为学结果显示,与正常对照组相比,模型组大鼠水平运动和垂直运动得分及糖水偏爱度均出现显著下降 (P<0.01),强迫游泳不动时间明显延长(P<0.01),给予五味子甲素后可以显著逆转糖水偏爱度的下降和强迫游泳不动时间的延长;生化检测结果显示,模型组大鼠海马ROS和PGE₂含量显著升高 (P<0.01),SOD和CAT的活性显著降低 (P<0.01),IL-1β、TNF-α和IL-10 mRNA和蛋白水平明显升高 (P<0.05或P<0.01)。结论 五味子甲素和氟西汀均能不同程度地改善CUMS诱导的上述改变。五味子甲素能明显改善CUMS引起的大鼠抑郁样行为,其作用机制可能与缓解海马氧化应激水平和炎症反应相关。
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  论著

  淫羊藿苷对慢性不可预知温和刺激诱导的大鼠抑郁行为和神经递质水平的影响

  张聪,卢慧勤,胡楚璇,梅清华,张霞,黄晓玲

  2018, 53(15): 1280-1284. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.15.007

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  目的 研究淫羊藿苷(icariin,Ica)是否能够逆转慢性不可预知温和刺激(chronic unpredicted mild stress,CUMS)诱导的大鼠抑郁样行为并初步探讨其可能的作用机制。方法 将SD大鼠随机分为正常对照组、CUMS模型组、CUMS+氟西汀(10 mg·kg^-1)组、CUMS+Ica(10、20、40 mg·kg^-1)组。采用CUMS法建立大鼠抑郁模型。慢性应激3周后开始给药,连续灌胃给药21 d,进行行为学实验。采用旷场实验、糖水偏爱实验、强迫游泳实验检测大鼠的行为学变化;采用高效液相色谱-电化学检测法(HPLC-ECD)测定前额皮层、海马、纹状体中单胺类神经递质去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT)含量的变化。结果 与正常对照组大鼠相比,旷场实验中模型组大鼠水平运动次数和垂直运动次数显著减少(P<0.01),糖水偏爱实验中模型组大鼠的糖水偏爱度明显降低(P<0.01),强迫游泳实验中模型组大鼠的不动时间明显延长(P<0.01);给予氟西汀和Ica后可以显著逆转CUMS诱导的上述行为学变化。电化学检测结果显示,与正常对照组相比,模型组大鼠皮层、海马、纹状体内NA、DA和5-HT含量显著降低(P< 0.01),给予Ica和氟西汀后皮层、海马、纹状体内NA、DA和5-HT含量显著升高。结论 Ica能明显改善CUMS诱导的大鼠抑郁样行为,其机制可能与增加皮层、海马、纹状体内单胺类神经递质的水平相关。
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  论著

  左乙拉西坦对甲氨蝶呤在大鼠体内吸收的影响及相关机制研究

  李倩, 薛朝军, 支旭然, 李颖, 董占军

  2018, 53(15): 1285-1289. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.15.008

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  目的 研究左乙拉西坦对甲氨蝶呤在大鼠体内吸收的影响及相关机制,为临床合理使用两药提供参考。方法 ①药动学研究:将体重(250±20) g SD大鼠随机分为甲氨蝶呤单用组和甲氨蝶呤与左乙拉西坦合用组,每组5只,灌胃给药,在设计时间点眼底静脉丛取血后离心取血浆用于检测。②体外翻转肠实验:取大鼠10 cm空肠并用毛细管将肠段轻柔翻转,结扎肠肛侧端,向翻转后的肠腔内加入1 mL KRB缓冲液后将肠囊垂直放入含药溶液。③Caco-2细胞摄取实验:Caco-2细胞接种于24孔板培养15 d后进行摄取实验,按实验分组给药孵育30 min后终止摄取并清洗,裂解细胞用于甲氨蝶呤与蛋白的检测并计算药物摄取量。结果 ①甲氨蝶呤在单用组与合用组的主要药动学参数如下:ρ_max(ng·mL^-1):28.6±3.04、54.33±13.97;t_max(min):50±8.32、70±7.32;AUC_0-t(ng·min·mL^-1):8 230±2 274、15 003±3 359; AUC_0-∞(ng·min·mL^-1):8 450±2 125、15 108±3 371;CL(mL^-1·min·kg^-1):161.80±27.60、90.43±13.76。合用左乙拉西坦后,甲氨蝶呤的ρ_max、t_max、AUC_0-t、AUC_0-∞值升高,CL值下降,差异均有统计学意义。②与单用组相比,合用组的左乙拉西坦显著增加翻转肠浆膜侧甲氨蝶呤的药物浓度,其作用表现为时间依赖性。③维拉帕米、地高辛和左乙拉西坦均可增加甲氨蝶呤在Caco-2细胞的摄取,且左乙拉西坦的作用表现为剂量依赖性。结论 当甲氨蝶呤和左乙拉西坦联合应用时,可能会在肠道发生由外排型转运体P-糖蛋白所介导的药物相互作用,使甲氨蝶呤外排减少、吸收增加、血药浓度增加。提示临床上联合使用甲氨蝶呤和左乙拉西坦时需调整甲氨蝶呤的剂量,必要时进行血药浓度监测。
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  论著

  妥洛特罗晶体贮库型透皮贴剂的制备与体内外评价

  檀华进, 文瑾, 张丹, 宋辉, 王喆, 乔培香, 张宇佳, 谭晓川, 董可, 张金兰, 郑稳生

  2018, 53(15): 1290-1295. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.15.009

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  目的 制备妥洛特罗晶体贮库型透皮贴剂;并进行贴剂内结晶形态与稳定性、结晶形成影响因素、黏附力、体外溶出与透皮特性及兔体内药动学考察。方法 根据药物重结晶原理制备透皮贴剂。借助显微镜考察结晶的形态、稳定性及其形成影响因素;初黏力测定仪、持黏力测定仪、剥离试验机测定黏附力,并利用溶出试验仪、透皮试验仪评价体外溶出与透皮特性。以新西兰兔为试验动物,考察体内药动学行为。结果 贴剂内药物结晶呈均匀分布的细丝状,平均宽度为(4.4±1.8)μm,在2~40 ℃稳定,结晶的形成受过饱和度及温度条件影响;黏附性适宜;体外溶出符合标准要求,且属Higuchi释放过程;体外扩散实验中,12 h内以零级动力学方式透过皮肤,24 h累积渗透率为92.04%,皮肤滞留量为10.36 μg·cm^-2;药物动力学表明,妥洛特罗在(6.67±3.06)h达峰的浓度为(3.08±1.32)ng·mL^-1,血药浓度可维持24 h。结论 控制重结晶条件可建立贴剂内药物晶体贮库系统,贴剂透皮性能良好,体内外释药具有明显的缓释特性,具有深入研究的实际意义。
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  论著

  环糊精包合对大鼠肠道菌群降解丹参酮ⅡA的影响

  唐岚, 孙伯璇, 沈丽婷, 余小兰, 朱转凤, 张振海, 王建伟

  2018, 53(15): 1296-1299. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.15.010

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  目的 研究环糊精包合对大鼠肠道菌群体外降解转化丹参酮ⅡA的影响。方法 将丹参酮ⅡA及其β-环糊精包合物分别与离体大鼠肠道菌群孵育液共同培养0、6、12、18、24 h 后取样,经HPLC测定丹参酮ⅡA含量。结果 大鼠肠道菌群对丹参酮ⅡA具有显著的降解作用,形成包合物后,丹参酮ⅡA的降解速率变慢。在降解18 h后,丹参酮ⅡA原料药组及其β-环糊精混合物组中药物下降比例分别为(74.23±2.32)%、(84.98±1.14)%,包合物组中丹参酮ⅡA的下降比例为(47.45±4.01)%。结论 在离体条件下,大鼠肠道菌群可以在24 h 内将丹参酮ⅡA基本降解完全,而环糊精包合可以减缓丹参酮ⅡA被肠道菌群降解的速率。
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  论著

  反相梯度HPLC测定注射用阿奇霉素有关物质

  寇晋萍, 王成刚, 王国兰, 周立春, 王俊秋

  2018, 53(15): 1300-1308. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.15.012

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  目的 建立梯度洗脱HPLC测定注射用阿奇霉素中的有关物质。方法 采用梯度洗脱方法,使用CAPCELL PAK C₁₈ MGⅡ(资生堂MGⅡ,4.6 mm×250 mm, 5 μm)色谱柱;以磷酸盐缓冲液(0.05 mol·L^-1磷酸氢二钾溶液,用20%的磷酸调节pH值至8.2)-乙腈(45∶55)为流动相A,甲醇为流动相B;柱温30 ℃;流速 1.2 mL·min^-1;梯度洗脱条件:0~35 min,A为75%→95%;35~64 min,A为75%;64~65 min,A为95%→75%;65~71 min,A为75%,检测波长 210 nm。结果 在选定条件下,阿奇霉素与相邻杂质、及各已知杂质(杂质R、杂质Q、杂质J、杂质I、杂质S、杂质A、杂质H和杂质B)之间均能达到良好的分离,注射剂中常用的各酸根对阿奇霉素有关物质的测定无影响。结论 本方法较以往的阿奇霉素有关物质测定方法更具专属性,能更有效地控制药品的质量。
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  论著

  注射用重组人血清白蛋白与干扰素α2b 融合蛋白稳定性研究

  武福军,杜莹莹,张娜,李月,赵洪亮,薛冲,刘志敏

  2018, 53(15): 1309-1312. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.15.013

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  目的 考察制品注射用重组人血清白蛋白与干扰素α2b融合蛋白的稳定性。方法 按照《中国药典》2015年三部的方法进行检测,影响因素试验[(42±2)℃高温试验、(4 500±500)Lx强光照射试验、90%高湿试验]、加速试验(37 ℃加速试验与25 ℃加速试验)及长期稳定性试验,方法均按照《生物制品稳定性研究技术指导原则》进行。结果 影响因素试验、加速试验及长期试验结果显示,温度对于本制品的纯度有一定的影响,随着试验温度越高,制品纯度变化越快,保存时间越短;湿度对制品的水分也有影响,其他指标相对稳定;通过长期稳定性考察发现,制品的试验样品在2~8 ℃密闭储存条件下保存24个月是相对稳定的,且各项考察指标均符合质量检定标准。结论 本制品注射用重组人血清蛋白与干扰素α2b融合蛋白在2~8 ℃密闭储存条件下保存24个月,各项考察指标保持稳定,且均符合质量检定标准。
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  论著

  f%T_>MIC计算模型的建立及重症患者碳青霉烯类抗菌药物个体化用药方案的优化

  陈文倩, 杭永付, 张丹, 李朋梅, 郭冬杰, 王晓雪, 孔旭东, 张相林

  2018, 53(15): 1313-1317. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.15.014

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  目的 开发碳青霉烯类药物的f%T_>MIC计算模型,结合浓度结果调整用药方案。方法 推导多次静脉输注给药达稳后全周期内药物浓度变化药动学公式,运用EXCEL软件编制f%T_>MIC计算器,结合达稳后用药前0.5、3 h的血药浓度评价ICU患者中亚胺培南和美罗培南的药效达标情况。结果 该计算模型可用于给药方案f%T_>MIC达标评价及确定优化方案,已用于确定107例ICU患者使用亚胺培南或美罗培南治疗期间的f%T_>MIC水平。结论 本试验的计算模型能够为给药方案的评价及优化提供依据,并可推广用于其他时间依赖型抗菌药物。
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  论著

  国内制药企业药品说明书修改过程中的博弈及监管建议

  傅书勇,杨悦,于金冉

  2018, 53(15): 1318-1322. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.15.016

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  目的 分析制药企业修改药品说明书时的理性行为,提出促进这些企业积极主动修改药品说明书的政策和建议。方法 利用博弈论方法,分析我国制药企业修改说明书时与市场(患者及其代理人—医生)、政府有关部门之间的博弈均衡。结果 基于成本考虑,企业不愿意主动修改药品说明书。结论 我国药品监管部门应完善相关法律法规,制定明确可操作的药品说明书修改程序,并降低企业主动修改药品说明书的成本,激励患者(也可以是医生)积极报告因未修改说明书导致的药物不良反应问题,同时加大对不主动修改药品说明书行为的惩罚力度,促使制药企业及时、主动修改说明书。
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  论著

  各国药典理化检验方法通则(附录)概况分析

  徐昕怡,许华玉,靳桂民,洪小栩

  2018, 53(15): 1323-1332. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.15.017

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  目的 为《中国药典》四部理化检验方法通则引入新方法新技术提供借鉴。方法 通过查阅各国新版药典中收载的药品理化检验方法通则(附录)、药典讨论组(PDG)的协调结果和国际人用药品注册技术协调会(ICH)指导原则,总结归纳了理化检验方法的概况、增修订及协调情况,并与2015年版《中国药典》四部相关检验方法收载情况进行初步对比。结果 各国新版药典对理化检验方法的增修订主要集中在元素杂质、光谱法和化学计量学,《中国药典》在鉴别试验、光谱及色谱法、杂质检查法、辅料功能性指标检测法等有可借鉴的方法技术。结论 《中国药典》应基于我国制药工业现状,遵循渐进和可持续发展原则引入药品检验新技术新方法,加强对药品的质量控制,提升药品可控性。