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• 2017年, 52卷, 第6期
  刊出日期：2017-03-22

    

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  综述

  小檗碱及其衍生物抗肿瘤作用研究进展

  方慧华, 李洪娇, 何小蕾, 姜远英, 曹永兵, 许激扬

  2017, 52(6): 429-433. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.06.001

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  小檗碱(berberine)属于季铵型异喹啉类生物碱,又称黄连素。临床上用于治疗由细菌感染引起的胃肠道疾病。近年来研究发现,小檗碱具有良好的抗肿瘤作用,但由于其脂溶性差,难以透过细胞膜,限制了其临床应用。在此基础上,一些研究者通过对其化学结构进行改造和修饰,研究其各种药理作用的构效关系,发现了一系列抗肿瘤活性得到增强的衍生物。笔者主要综述小檗碱及其衍生物在抗肿瘤作用及其机制方面的研究进展,为基于小檗碱结构设计开发抗肿瘤药的研究者提供参考。
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  综述

  微针经皮给药系统及其创伤修复与药理学研究进展

  蒙礼娟, 乔建雄, 林沛婷, 张选奋

  2017, 52(6): 434-437. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.06.002

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  经皮给药方式有患者的依从性高、主药缓释、避免胃肠道刺激和肝脏的首关效应等独特优势,但皮肤的屏障作用阻止大分子药物渗透进入皮肤组织。阵列样排列的微针穿刺表皮层形成微米级孔道,可显著提高大分子物质透过皮肤的能力。近年来,微针的类型和使用方法有较大进展。笔者着重介绍微针透皮给药系统及其创伤修复与药理学效应研究进展。
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  论著

  抗2型糖尿病药西他列汀杂质A的合成研究

  董世超, 陈固洲, 韩耀天, 朱坤芳, 刘晓平, 胡春

  2017, 52(6): 438-441. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.06.003

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  目的 合成西他列汀杂质A。方法 将2,4,5-三氟苯乙酸、米氏酸和3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-α]吡嗪盐酸盐以“一锅法”反应得到中间体1-{3-三氟甲基-5,6-二氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基}-4-(2,4,5-三氟苯基)-1,3-丁二酮,再经硼氢化钠还原得到西他列汀杂质A。 结果 目标化合物的结构经IR、MS和¹H-NMR确证。结论 该方法未见文献报道,具有成本低、操作简单、反应温和、收率高等优点。

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  论著

  甘草酸-壳聚糖偶联物的合成及体外细胞摄取研究

  马建萍, 骆晓婷, 钟懿聪, 魏颖慧

  2017, 52(6): 442-446. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.06.005

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  目的 制备甘草酸-壳聚糖偶联物并研究HK-2细胞对偶联物的摄取,为肾脏特异性递药系统构建奠定基础。方法 通过甘草酸活性酯与壳聚糖的氨基反应,将壳聚糖与甘草酸共价结合生成偶联物;研究偶联物在木瓜蛋白酶缓冲溶液中的释药行为;采用异硫氰基荧光素标记甘草酸-壳聚糖偶联物,激光共聚焦显微镜观察HK-2细胞对偶联物的摄取情况。结果 经红外光谱、核磁共振波谱法测定,确证了甘草酸-壳聚糖偶联物的化学结构;紫外分光光度法测得偶联物中甘草酸结合率达29.3%;体外释药结果表明,偶联物在木瓜蛋白酶缓冲液中缓慢持续地释放药物;偶联物与HK-2细胞孵育后可较快地为细胞所摄取。结论 本实验成功合成了甘草酸-壳聚糖偶联物,该偶联物可递送甘草酸进入HK-2细胞并有望在肾脏部位缓慢持续释放药物,为肾脏特异性递药系统构建奠定了基础。
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  论著

  麦冬主流品种药材质量比较研究

  吴发明, 杨瑞山, 李敏, 包小红, 周娟

  2017, 52(6): 447-451. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.06.006

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  目的 对我国四大产区麦冬质量进行评价,为麦冬质量有效控制和临床准确用药提供科学依据。方法 参照药典麦冬性状描述进行性状比较,采用药典方法对重金属、有害元素、二氧化硫残留进行检测,采用气相色谱法对多效唑残留进行检测,采用紫外分光光度法对麦冬多糖含量进行测定,采用高效液相色谱法对麦冬皂苷D、麦冬甲基黄烷酮A、麦冬甲基黄烷酮B的含量进行测定并进行指纹图谱分析。结果 4种不同产地麦冬性状差异主要在长度、表面颜色和气味方面,湖北麦冬和山东麦冬较四川麦冬和浙江麦冬长,而浙江麦冬较其他3种麦冬表面颜色较深且气味均较浓;重金属及有害元素残留均未超标,二氧化硫残留主要存在与川麦冬和湖北麦冬中,多效唑残留主要存在于川麦冬中;4种麦冬3类成分含量差异显著,麦冬皂苷D均能够检出,但浙江麦冬中含量较低,麦冬甲基黄烷酮A和麦冬甲基黄烷酮B仅在四川麦冬和浙江麦冬中检出,以浙江麦冬含量最高;指纹图谱个性特征明显,以四川麦冬确定的有效峰最多(7个),浙江麦冬次之(6个),湖北麦冬和山东麦冬特征图谱相近(4个)。结论 不同来源麦冬质量存在较大差异,应当有针对性的建立个性化质控标准。
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  论著

  绿原酸对转化生长因子-β1诱导人肝星形细胞分泌炎性细胞因子的影响

  王业秋, 张丽宏, 陈巧云, 李建民

  2017, 52(6): 452-456. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.06.007

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  目的 探讨绿原酸(CGA)对转化生长因子(TGF)-β1诱导肝星形细胞(HSC)分泌肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6的影响,以及P38MAPK、核转录因子(NF)-κB信号通路调控机制。方法 不同质量浓度CGA作用于正常和转化生长因子(TGF)-β1诱导肝星形细胞,确定合适药物质量浓度;指数生长期的细胞随机分为正常HSC组、正常HSC+CGA组:细胞培养48 h后,换含终质量浓度0、50、100 mg·L^-1 CGA的DMEM培养液培养24 h。HSC(TGF-β1)组、 HSC(TGF-β1+CGA)组,细胞培养24 h后,用含终质量浓度为10 μg·L^-1 TGF-β1的DMEM培养液刺激24 h,换含终质量浓度0、50、100 mg·L^-1 CGA的DMEM培养液培养24 h。免疫细胞化学法检测细胞中α-SMA蛋白的表达,Western-blot检测p-P38、P65表达,实时定量聚合酶链反应(PCR)检测TNF-α、IL-6 mRNA的表达,ELISA法检测上清液中TNF-α、IL-6的含量。结果 确定合适CGA质量浓度为50、100 mg·L^-1,50及100 mg·L^-1的CGA对正常HSC无影响(P>0.05);10 μg·L^-1 TGF-β1诱导后,细胞中α-SMA、p-P38、P65、TNF-α、IL-6的表达显著增加(P<0.01),50及100 mg·L^-1的CGA处理TGF-β1诱导HSC细胞,α-SMA、p-P38、P65、TNF-α、IL-6的表达显著降低(P<0.05,P<0.01)。结论 CGA能抑制TGF-β1诱导HSC的增殖,调控P38MAPK、NF-κB信号通路,调节TNF-α,IL-6炎性因子的分泌,抑制肝纤维化的发生。
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  论著

  气管内雾化脂多糖致大鼠肺部炎症损伤模型研究

  李微, 盛云华, 航艾, 王宇, 姜珠慧, 谷舒怡, 张素慧, 唐黎明

  2017, 52(6): 457-461. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.06.008

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  目的 建立大鼠气管内雾化脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)致不同程度肺部炎症损伤模型。方法 大鼠给予气管内雾化200 μL的LPS溶液,LPS高、中、低组剂量分别为15、5、0.5 mg·kg^-1,单次给药后24 h进行支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)分析、组织病理学检查(肾脏、肺、气管)和血液生化学检查(肌酐、白蛋白、Na⁺/K⁺/Cl^-)。结果 BALF细胞分类计数中,LPS各剂量组出现不同程度白细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞增多;LPS高剂量组碱性磷酸酶活性和总蛋白含量较对照组升高(P<0.05);BALF中肿瘤坏死因子(TNF)-α含量呈剂量依赖性升高,与对照组有显著差异。组织病理学检查:对照组肺部出现轻微的血管壁周围水肿,LPS组肺部有炎症细胞渗出伴有泡沫巨噬细胞聚集和中度血管壁周围水肿。结论 大鼠气管内雾化不同剂量LPS可致不同程度肺部炎症损伤,气管内雾化LPS方式可作为建立肺部炎症损伤模型的可靠手段。
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  论著

  薄膜-超声法制备双烟酸姜黄素酯纳米粒的辅料配比研究

  郭静一, 汪鹏, 胡曼, 何群, 林丽美, 廖端芳

  2017, 52(6): 462-467. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.06.009

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  目的 优选薄膜-超声法制备双烟酸姜黄素酯固体脂质纳米粒的辅料配比。方法 采用HPLC测定双烟酸姜黄素酯的含量,以双烟酸姜黄素酯固体脂质纳米粒的包封率为评价指标,通过三因素三水平Box-Bebnken响应面设计试验法筛选纳米粒辅料中硬脂酸、卵磷脂的用量及聚山梨酯-80的浓度,并确定最优处方辅料配比。结果 最佳处方辅料配比为硬脂酸80 mg,卵磷脂150 mg,聚山梨酯-80(0.6%)20 mL,所得烟酸姜黄素固体脂质纳米粒包封率达65%,平均粒径为190 nm。结论 用星点设计试验优化后制剂处方的双烟酸姜黄素酯固体脂质纳米粒最优处方辅料配比适合于制备双烟酸姜黄素酯固体脂质纳米粒。
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  论著

  基于压缩性质研究羟丙甲纤维素粒径对硝苯地平缓释片释放度的影响

  陆瑶琦, 傅金平, 杨丛斌, 仇宝珠, 乐嘉平, 马磊

  2017, 52(6): 468-472. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.06.010

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  目的 基于羟丙甲纤维素(HPMC)的压缩性质,研究HPMC粒径对硝苯地平亲水凝胶骨架缓释片释放度影响的机制。方法 测定不同粒径HPMC K4M的压缩性质,以硝苯地平为模型药物,HPMC K4M为骨架材料,制备亲水凝胶骨架缓释片。研究HPMC K4M的压缩性质对缓释片孔隙率、释放度等性质的影响。结果 随着粒径的减小,HPMC K4M的堆密度、振实密度、压缩度、抗张强度逐渐增大,弹性恢复逐渐减小,使得硝苯地平缓释片的厚度和孔隙率逐渐减小,单位体积HPMC浓度逐渐增大,导致HPMC凝胶速率加快,使得水分渗入骨架片速率减慢,骨架膨胀减慢,释放度减小。结论 不同粒径分布HPMC的压缩性质明显不同,从而显著影响硝苯地平缓释片的孔隙率和凝胶骨架的形成速率,进而影响缓释片的释放度。
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  论著

  HPLC-TQ-MS/MS测定加味败藤浸膏中6种有效成分的血药浓度及其药动学研究

  武洁, 朱贺, 吴军, 钟荣玲, 鞠建明

  2017, 52(6): 473-479. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.06.011

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  目的 建立HPLC-TQ-MS/MS分析方法同时测定大鼠血浆中的小檗碱、大车前苷、柴胡皂苷a、延胡索乙素、芍药苷和苦杏仁苷,并用于研究大鼠口服加味败藤浸膏后的药动学。方法 色谱柱为Agilent Poroshell 120EC-C₁₈柱(3.0 mm×100 mm,2.7 μm),流动相为0.05％甲酸-乙腈(含0.05％甲酸),按程序梯度洗脱。质谱检测方式为多反应离子监测(MRM),采用正、负离子模式切换及时间分段扫描方法。用于定量分析的离子反应分别为m/z 335.9→m/z 319.9(小檗碱,ESI⁺),m/z 639.1→m/z 160.9(大车前苷,ESI^-),m/z 779.3→m/z 617.4(柴胡皂苷a,ESI^-),m/z 356.0→m/z 192.0(延胡索乙素,ESI⁺),m/z 449.1→m/z 121.1(芍药苷,ESI^-),m/z 456.1→m/z 323.1(苦杏仁苷,ESI^-),m/z 323.9→m/z 126.9(格列齐特,内标,ESI⁺)和m/z 321.9→m/z 170.1(格列齐特,内标,ESI^-)。大鼠单剂量口服加味败藤浸膏(3.1 g·kg^-1)后眼底静脉丛取血,血浆经甲醇预处理后进入HPLC-TQ-MS/MS分析。用DAS统计软件计算加味败藤浸膏中活性成分的药动学参数。结果 经方法学考证,血浆中小檗碱、大车前苷、柴胡皂苷a、延胡索乙素、芍药苷和苦杏仁苷的线性范围分别为0.59~292.50,0.68~168.75,6.05~1 512.50,0.68~337.50,6.70~1 675.00和5.60~1 400.00 ng·mL^-1,定量限分别为0.59,0.68,6.05,0.68,6.70和5.60 ng·mL^-1,精密度、回收率及稳定性均良好,符合生物样本的分析要求。结论 本实验所建HPLC-TQ-MS/MS分析方法灵敏、简便、可靠,适用于加味败藤浸膏的药动学研究。
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  论著

  首批人血白蛋白国家参考品的研制

  王敏力, 肖林, 周倩, 杨鹏云, 李曼, 管利东, 郝杰, 王箐舟, 侯继锋

  2017, 52(6): 480-487. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.06.012

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  目的 制备首批人血白蛋白国家参考品,用于人血白蛋白产品放行、批签发或注册检验等质量控制工作。方法 选择经检验合格的人血白蛋白产品作为原料进行合并、除菌、分装。制备后按照2015年版《中国药典》三部人血白蛋白各论初步选定7个检验项目,包括:蛋白质含量(凯式定氮)、辛酸钠含量测定、多聚体含量、pH测定、吸光度测定、钠离子含量、铝离子含量,在11家实验室进行协作标定,同时进行稳定性监测。结果 依据11家实验室协作标定结果确立该批国家参考品的参考值范围分别为:蛋白质含量(193.30±5.08)g·L^-1;辛酸钠含量(0.162 4±0.009 2)mmol·g(Pro)^-1;多聚体含量(2.72±0.29)%( HPLC-SEC);pH值(6.71±0.08)[测定温度(22±3)℃];吸光度(0.030±0.005);钠离子含量(134.9±23.6) mmol ·L^-1;铝离子含量协作标定范围为(88.4±30.5) μg·L^-1,但铝离子含量项目在稳定性监测过程中出现明显上升趋势,因此该项目不纳入参考品最终发布的标定项目。结论 该批人血白蛋白参考品符合相关要求,可以作为国家参考品发放。有利于人血白蛋白产品的质量控制。
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  论著

  锦鸡儿中4种三萜类化合物的含量测定及其对糖苷酶的抑制活性

  郭秀春, 张志娟, 夏照洋, 康文艺, 王金梅

  2017, 52(6): 488-493. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.06.013

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  目的 建立锦鸡儿中白桦脂酸,齐墩果酸,熊果酸和羽扇豆醇4种萜类化合物定量分析的高效液相色谱方法,并考察了它们的体外α-葡萄糖苷酶活性。方法 采用Agilent Eclipse XDB-C₁₈色谱柱(4.6 mm×250 mm,5 μm),流动相为甲醇-0.1%磷酸水溶液(85:15),流速为0.6 mL·min^-1,柱温25 ℃,检测波长204 nm,对锦鸡儿中的白桦脂酸、齐墩果酸和熊果酸进行含量测定;采用Inert Sustain C₁₈色谱柱(4.6 mm×150 mm,5 μm),流动相为乙腈-水(70:30),流速0.8 mL·min^-1,柱温30 ℃,检测波长204 nm,测定锦鸡儿中羽扇豆醇的含量。结果 白桦脂酸、齐墩果酸、熊果酸和羽扇豆醇在0.56~5.58、0.42~4.20、0.19~1.92和6.10~61.00 μg内线性关系良好,平均加样回收率分别为99.79%、98.51%、98.05%和99.47%,RSD分别为1.53%,1.74%,1.78%和1.94%。结论 本试验建立的方法准确可靠,可用于锦鸡儿药材的质量控制;除白桦脂酸外,其他3种化合物均表现出良好的对α-葡萄糖苷酶抑制活性,有望开发成为新的降血糖药物。
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  论著

  高效液相色谱法同时测定明党参原植物和离体培养材料中3种呋喃香豆素含量

  蔡静, 陈建伟, 李祥, 马赟, 胡鹏, 张园娇

  2017, 52(6): 494-499. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.06.014

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  目的 建立测定明党参原植物及离体培养材料中3个代表性呋喃香豆素成分花椒毒素、佛手酚和佛手柑内酯的高效液相色谱方法。方法 采用HPLC-PDA,Agilent-C₁₈色谱柱(4.6 mm×250 mm,5 μm),流动相为甲醇-水梯度洗脱,流速1.0 mL·min^-1,检测波长314 nm,进样量10 μL。结果 所建方法可同时测定明党参样品中3种香豆素含量,花椒毒素、佛手酚和佛手柑内酯的线性方程分别为Y=17 057ρ-87.689(r=1.000 0)、Y=23 828ρ-380.44(r=0.999 9)、Y=37 123ρ-441.16(r=0.999 9)。原植物和再生植株中花椒毒素与佛手柑内酯含量明显高于愈伤组织和悬浮细胞,但佛手酚在前两者中未检出而在后两者中有少量积累,源于叶和柄细胞的样品3种香豆素含量普遍较高。结论 所建方法用于测定明党参中3种香豆素含量,准确、灵敏、重复性良好。该法为明党参资源有效开发与利用,尤其为利用生物技术进一步探索香豆素类有效成分的调控奠定基础。
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  论著

  胰高血糖素样肽1受体激动剂治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝有效性的系统评价和Meta分析

  汤智慧, 蔡乐, 李久旭, 赵明沂

  2017, 52(6): 500-505. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.06.015

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  目的 系统地评价胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1 RA)对2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的有效性。方法 检索截止2016年3月Cochrane Library、EMBASE, PubMed、Web of Science、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库中关于GLP-1 RA对于2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的随机对照试验,对于符合纳入标准的文献进行质量评价及筛选,采用Rev Man 5.2软件对数据进行合并分析。结果 共纳入4项随机对照试验,共计145例患者。Meta分析结果显示,GLP-1RA与对照组相比可以明显改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的肝酶ALT [MD:-8.36,95%CI(-13.41-3.31),P=0.001],糖代谢指标HbA1c[MD:-0.43%,95%CI(-0.73-0.31),P=0.005] 、FBG [MD:-0.71%,95%CI(-1.39-0.03) ,P=0.04],BMI[MD:-1.38%,95%CI(-2.18-0.58), P=0.000 8],脂代谢指标TG[MD:-0.49%,95%CI(-0.82-0.16),P=0.004]。结论 GLP-1RA可以明显改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的代谢指标,鉴于纳入文献的数量和质量,尚需大型的RCT进一步验证。
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  论著

  国内外罕见病领域研究进展对比分析

  李彤彤, 戴罡, 张方

  2017, 52(6): 506-512. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.06.016

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  目的 研究整理国内外罕见病领域研究文献,并进行对比分析,找出国内罕见病领域的相关研究不足与差距,为国内相关研究提供建议。方法 检索Webof Science、中国知网、维普数据库、万方数据库等文献数据库,2011年~2016年6月期间发表有关罕见病研究的相关文献。结果 共计检索文献782篇,通过排除筛选,纳入200篇符合要求的文献,从罕见病政策研究、罕见病法律监管研究、罕见病医疗社会保障研究、罕用药可获得性研究、罕用药经济性评价研究、罕用药研发现状研究、罕见病界定标准研究7个方面进行分析对比。结论 目前国内外罕见病领域研究偏重于罕见病政策研究。与国外相比,国内对于罕用药可获得性和经济性评价研究较少,尤其是经济性评价研究几乎为空白。建议研究人员对罕见病及其药品的多个方面进行研究,以为制定我国罕见病政策提供依据与参考。在罕见病研究领域之外,罕见病药物在药品研究、生产和供应等方面面临着诸多的困难,解决这些难题的先决条件是国家制定罕见病专门的政策与法规,进而明确罕见病的官方定义标准,建立相关政策激励制药企业开发罕见病药物。
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  论著

  《跨太平洋伙伴关系协定》中涉药品监管的知识产权条款研究

  陈学宇

  2017, 52(6): 513-519. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.06.017

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  目的 本研究以跨太平洋伙伴关系协定(TPP)协议中涉药品监管的知识产权条款为研究对象,分析药品监管与知识产权在信息共享基础上的制度互动,研究其可能产生的影响,并探讨对中国的借鉴意义。方法 根据TPP最终文本和相关的研究文献,分析药品监管与知识产权的制度互动内容和可能产生的影响,并比照中国的立法情况。结果 TPP协议要求协调药品监管与专利保护期限、药品数据保护、专利权保护之间的关系,建立以信息共享为基础的制度互动。这些条款是TPP成员国在鼓励创新和保障药品安全之间制度互动的经验总结和更大范围的实践尝试,将对生物医药产业产生广泛的影响。结论 参考TPP的相关经验,中国在当前药品管理法和专利法修订过程中,可通过完善信息共享机制实现更高水平的制度互动。