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• 2016年, 51卷, 第11期
  刊出日期：2016-06-15

    

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  综述

  纳米制剂体外释放度评价方法的研究进展

  谢元彪, 岳鹏飞, 但济修, 许俊男, 郑琴, 杨明

  2016, 51(11): 861-866. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.11.001

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  体外释放度是评价纳米制剂质量的重要指标,但是目前并没有关于纳米制剂体外释放度评价方法的药典标准存在,这严重制约了纳米制剂安全性的提高及其产品研发的进展。目前纳米制剂体外释放度评价方法主要有取样分离法、流通池法、透析法、弗朗茨扩散池法和结合法,以及电化学法、非电化学法和微渗析法等新方法。本文结合纳米制剂自身的特殊性,主要综述了近年来纳米制剂体外释放度评价方法的研究现状及各自的优缺点,以期为纳米制剂体外释放度评价方法的完善与发展提供参考依据。
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  综述

  喹唑啉类化合物抗癌活性研究进展

  李鹏程, 刘刚, 曹琨, 孙林, 温全武

  2016, 51(11): 867-874. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.11.002

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  喹唑啉环是一种优势骨架结构,可与多种生物大分子结合,产生不同的生物活性,特别是喹唑啉类化合物在抗肿瘤药物研究领域表现尤为突出。通过查阅国内外相关文献,综述近5年来具有抗癌活性的喹唑啉类化合物的国内外研究进展,按照不同喹唑啉环类型分为5类, 分别介绍了各类含喹唑啉环化合物的抗癌生物活性,以便更好地利用现有条件设计合成出活性更好选择性更高的抗癌药物。
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  重楼属药用植物叶中主要次生代谢产物积累差异的研究

  刘立敏, 韩多, 赵志莲, 李海峰

  2016, 51(11): 875-879. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.11.003

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  目的 探讨11 种重楼属药用植物叶中主要次生代谢产物积累的差异。方法 采用超高效液相色谱法(UPLC)测定11 种重楼属药用植物叶中重楼皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ、Ⅶ及总皂苷的含量,建立其超高效液相色谱法图谱,并用单因素方差分析、色谱法分析对其叶中主要次生代谢产物积累差异进行研究。结果 11 种重楼属药用植物叶中重楼皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ、Ⅶ及总皂苷含量(P＜0.01)具有极显著差异,只有在阔瓣重楼、五指莲、黑籽重楼、长柱重楼和滇重楼叶中同时检测到重楼皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ、Ⅶ;11 种重楼属药用植物叶超高效液相色谱法图谱差异较大,主要次生代谢产物种类也存在较大差异,其中阔瓣重楼、五指莲、黑籽重楼、长柱重楼和滇重楼叶超高效液相色谱法图谱相似度均在 0.902 以上,有 16 个共有峰,主要次生代谢产物种类差异较小。结论 11 种重楼属药用植物叶合成重楼皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ、Ⅶ等主要次生代谢产物能力及种类存在较大差异,这可能是重楼属药用植物根茎中主要次生代谢产物含量及种类差异较大的主要原因。
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  下调长链非编码RNA H19对他莫昔芬耐药乳腺癌侵袭能力的影响

  蔡加琴, 孙红, 魏晓霞, 庄捷, 王少明

  2016, 51(11): 880-883. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.11.004

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  目的 探讨长链非编码RNA H19(LncRNA H19)在他莫昔芬治疗失败的乳腺癌细胞中的表达情况,并分析其对细胞侵袭能力的影响。方法 通过荧光定量PCR检测LncRNA H19在亲本细胞MCF-7W和他莫昔芬耐药细胞MCF-7R的表达水平,进一步使用siRNA干扰技术探讨LncRNA H19的生物学功能。通过转染siRNA H19来下调LncRNA H19的表达,以空载体和阴性对照组为对照组,荧光定量PCR检测转染效率和转染前后表皮间质转化相关转录因子Snail-2的表达水平变化。用Transwell法评估下调LncRNA H19表达后对MCF-7R细胞侵袭能力的影响。结果 与MCF-7W细胞相比,MCF-7R细胞中H19lncRNA呈现高水平表达状态。且MCF-7R中EMT相关基因Snail2的表达均明显高于MCF-7W细胞株。siRNA H19转染MCF-7R细胞24 h后, LncRNA H19和Snail 2 mRNA表达水平均明显下调(P<0.01)。Transwell实验显示,通过转染siRNA H19下调LncRNA H19表达可抑制细胞的侵袭能力(P<0.01)。结论 LncRNA H19在他莫昔芬耐药乳腺癌细胞中高表达,而下调其表达可减弱耐他莫昔芬乳腺癌细胞的侵袭能力,H19成为未来治疗耐他莫昔芬乳腺癌转移的药物靶点。
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  应用核素标记相对和绝对定量技术结合纳升液-质联用筛选养血清脑颗粒对斑马鱼神经损伤预后的生物标志物

  李晓稳, 佟玲, 李东翔, 李云飞, 孙国祥

  2016, 51(11): 884-889. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.11.005

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  目的 分析斑马鱼神经元模型损伤给药治疗前后总蛋白差异,寻找养血清脑颗粒对斑马鱼神经元损伤预后的生物标记物及其作用机制。方法 采用核素标记相对和绝对定量技术结合纳升液相色谱和串联质谱(Nano LC-MS/MS)对给药前后斑马鱼药效模型总蛋白进行分离并分析肽段,采用 Proteinpilot 4.2软件对蛋白进行鉴定和定量分析,对获得的差异蛋白进行生物信息学分析,应用蛋白印迹法对可能的生物标记物进行验证。结果 通过Nano LC-MS/MS分析鉴定出置信度＞95%的蛋白质共1 933种,其中总差异表达蛋白质130种,模型组与模型给药组表达量上调≥1.5倍的蛋白质有9种,下调≤0.70倍的蛋白质有23种。通过GO分析显示,差异蛋白的分子功能主要集中在神经元离子通道的翻译和代谢过程;Western blot结果显示,与模型组相比,差异表达蛋白Ef1-α (elongation factor 1-alpha) 和α-6-F(Na⁺/K⁺ transporting ATPase alpha 1 polypeptide)在给药后表达量下调,差异具有统计学意义(P＜0.05),且与质谱结果一致。结论 iTRAQ联合Nano LC-MS/MS技术能高通量地筛选斑马鱼神经元损伤相关蛋白,初步阐述养血清脑颗粒对斑马鱼神经元损伤预后的作用机制。
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  论著

  香青兰总黄酮对大鼠心肌缺血再灌注损伤诱导的自噬作用的研究

  洪叶, 袁勇, 曹文疆, 程江, 王新春

  2016, 51(11): 890-895. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.11.006

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  目的 研究香青兰总黄酮对大鼠心肌缺血再灌注损伤诱导的自噬作用。方法 采用结扎左冠状动脉前降支的方法 ,缺血30 min,再灌120 min,构建大鼠在体心肌缺血再灌注损伤模型。分别给予香青兰总黄酮(30 mg·kg^-1·d^-1)灌胃、自噬激活剂(1 mg·kg^-1·d^-1)与抑制剂(25 mg·kg^-1·d^-1)腹腔注射预处理。观察梗死面积、血浆乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和组织凋亡蛋白caspase-3的活性及从蛋白与RNA水平检测自噬相关蛋白LC3、Beclin-1的表达。结果 自噬抑制剂组能减轻缺血再灌注导致的心肌损害,减少梗死面积及心肌酶溢漏,降低凋亡蛋白caspase-3的活性;香青兰总黄酮预处理显著减少自噬相关蛋白LC3、Beclin-1的表达。结论 香青兰总黄酮对心肌缺血再灌注损伤心肌中的自噬有明显抑制作用,抑制自噬可能是香青兰总黄酮抗心肌缺血作用的主要机制。
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  论著

  转录信号转导子与激活子3小分子干扰RNA增强乳腺癌对多柔比星的药物敏感性

  李朵璐, 周玉冰, 韩超, 安琪, 李峰, 段振峰, 张晓坚, 阚全程

  2016, 51(11): 896-903. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.11.007

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  目的 进一步明确转录信号转导子与激活子3(signal transducers and activators of transcription 3, STAT3)信号通路在调节乳腺癌多柔比星耐药中的作用,促进转录信号转导子与激活子3信号通路抑制剂在逆转肿瘤耐药方面的临床应用。方法 首先在临床乳腺癌组织标本水平,应用Western blotting检测转录信号转导子与激活子3与活化磷酸化转录信号转导子与激活子3(phosphorylated STAT3, pSTAT3)的表达水平,同时应用RT-PCR及Western blotting检测转录信号转导子与激活子3/磷酸化转录信号转导子与激活子3在乳腺癌敏感及耐药细胞中的表达水平;再应用小分子干扰RNA(small interfering RNA, siRNA)技术阻断转录信号转导子与激活子3表达,通过Western blotting方法检测转录信号转导子与激活子3-小分子干扰RNA对转录信号转导子与激活子3表达的影响;最后分别应用细胞免疫荧光法和四甲基偶氮唑蓝法,检测阻断转录信号转导子与激活子3表达后,乳腺癌细胞的增殖活性及IC₅₀值,从而观察转录信号转导子与激活子3-小分子干扰RNA是否能够抑制乳腺癌细胞增殖,以及能否增强乳腺癌细胞对多柔比星的敏感性。结果 转录信号转导子与激活子3/磷酸化转录信号转导子与激活子3在肿瘤组织以及在多柔比星敏感及耐药的乳腺癌细胞中均呈现高水平表达,并且在多柔比星耐药乳腺癌细胞中的表达高于在相应敏感细胞中的表达水平。转录信号转导子与激活子3-小分子干扰RNA明显下调转录信号转导子与激活子3蛋白表达,并抑制了敏感乳腺癌细胞的生长。转录信号转导子与激活子3-小分子干扰RNA和多柔比星联合应用后,与单独应用多柔比星比较,使多柔比星耐药乳腺癌细胞的IC₅₀降低了4倍,同时抑制了转录信号转导子与激活子3信号通路介导的抗凋亡蛋白的表达。结论 转录信号转导子与激活子3信号通路活化与乳腺癌发生相关,在多柔比星耐药乳腺癌细胞中显著活化,阻断乳腺癌多柔比星耐药细胞中转录信号转导子与激活子3信号通路可提高其对多柔比星的敏感性,并促进细胞凋亡。本试验为探索阻断转录信号转导子与激活子3信号通路逆转肿瘤耐药的可行性,以及临床联合应用转录信号转导子与激活子3抑制剂与化疗药物克服肿瘤细胞多药耐药现象提供实验基础。
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  论著

  近红外漫反射光谱无损预测片剂硬度研究

  邱素君, 罗晓健, 张国松, 林剑鸣, 王跃生, 何雁

  2016, 51(11): 904-909. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.11.009

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  目的 建立近红外快速预测片剂硬度的方法。方法 采用硬度仪获得片剂真实硬度,运用偏最小二乘回归法(PLSR)和反向人工神经网络(BP-ANN)法建立近红外光谱与硬度之间的校正模型。结果 偏最小二乘回归模型的相关系数r=0.977 8,内部交叉验证均方根误差(RMSECV)为0.742 kg,预测均方根误差(RMSEP)为0.815 kg;反向人工神经网络训练集、监控集和测试集的相关系数r分别为0.987 3、0.985 6、0.986 8,各数据集的相对标准偏差(RSE%)分别为6.83%、8.77%、6.69%。结论 反向人工神经网络非线性模型预测准确度要优于偏最小二乘回归线性模型。
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  论著

  丙氨酰谷氨酰胺溶液预冻方式对冻干样品结晶度的影响

  李代禧, 郭柏松, 陶灵刚, 刘立, 刘宝林, 杨春生

  2016, 51(11): 910-914. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.11.010

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  目的 研究和调节丙氨酰谷氨酰胺冻干样品的结晶度及粒度均一性,为冻干工艺研究和产业化奠定基础。方法 用扫描电镜、X-射线粉末衍射、差示扫描量热、热重分析和冻干实验分别研究了快速降温预冻和多次变温退火预冻对丙氨酰谷氨酰胺冻干样品结晶度及结晶粒度的影响。结果 扫描电镜结果揭示了快速降温预冻后丙氨酰谷氨酰胺冻干样品的颗粒细小,结晶度低,但经多次变温退火处理后,冻干样品结晶粒度均一,结晶度高;X-射线粉末衍射结果和差示扫描量热分析结果均说明多次变温退火预冻方式较快速降温预冻方式更有利于丙氨酰谷氨酰胺形成结晶粒度均一、晶体缺陷少、结晶度高的冻干样品;热重分析的实验结果表明,经过快速降温预冻再冻干的丙氨酰谷氨酰胺样品热稳定性差;多次变温退火预冻再冻干的丙氨酰谷氨酰胺样品热稳定性好。结论 最终的真空冻干实验证明,多次变温退火预冻不仅提高了丙氨酰谷氨酰胺冻干样品的质量和冻干效率,节约了成本,还达到生产节能降耗的最终目的。
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  论著

  高速离心法测定包载香豆素-6荧光探针聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的包封率

  李雪春, 董晓旭, 张玲玲, 付京, 倪健

  2016, 51(11): 915-919. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.11.011

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  目的 建立高速离心法测定香豆素-6纳米粒包封率的测定方法。方法 采用不同溶剂稀释纳米混悬液,以高速离心法分离纳米粒和游离药物,辅以扫描电镜法观察游离药物与纳米粒的分离效果,以及溶剂对纳米粒的影响,建立HPLC测定香豆素-6含量的方法。结果 在选定的色谱条件下,香豆素-6分离度良好,进样量在0.8~100 ng内进样量与峰面积呈现良好的线性关系(r=1.000 0),精密度RSD(%)值小于1.28%。采用1%维生素E聚乙二醇琥珀酸酯稀释纳米混悬液,通过高速离心法可以有效分离游离香豆素-6,游离药物的回收率测定结果为99.25%~103.00%之间。对同一批香豆素-6纳米粒包封率的测定结果为88.74%,RSD值为0.65%。结论 采用1%维生素E聚乙二醇琥珀酸酯为溶媒稀释纳米混悬液,通过高速离心法可以有效测定香豆素-6纳米粒包封率,同时具有操作简单、快速和经济的特点。
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  论著

  液相色谱-串联质谱法测定人血浆中阿米卡星、地塞米松和利巴韦林的浓度

  张聪, 梅清华, 卢慧勤, 林壮民, 梁金成

  2016, 51(11): 920-924. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.11.012

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  目的 建立高效液相色谱-串联质谱法同时测定人血浆中阿米卡星、地塞米松和利巴韦林浓度的分析方法。方法 血浆样品经甲醇沉淀蛋白,以卡那霉素为内标,采用Inertsil HILIC柱(2.1 mm×150 mm,3.5 μm)分离,流动相组成包括乙腈(含体积分数0.1%甲酸)和水(含体积分数0.1%甲酸),梯度洗脱,流速0.4 mL·min^-1。通过电喷雾离子化,采用正离子检测。结果 阿米卡星、地塞米松和利巴韦林的线性范围分别为1.038~1 038,1.063~1 063,1.029~1 029 ng·mL^-1,相关系数(r≥0.99),定量下限分别为1.038,1.063,1.029 ng·mL^-1。日内及日间精密度小于13.7%,准确度的相对误差(RE)在-9.2%~10.9%。结论 该方法高效、灵敏、特异性强,准确度、精密度好,适用于阿米卡星、地塞米松和利巴韦林药物动力学分析实验。
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  论著

  拉曼光谱法快速筛查盐酸哌替啶注射液

  赵瑜, 马讯, 沈雨婷, 南楠, 曹丽梅, 尹利辉

  2016, 51(11): 925-929. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.11.013

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  目的 为了实现便携式拉曼光谱仪用于药品现场执法检测,本实验对盐酸哌替啶注射液的无损检测方法开展研究。方法 使用拉曼光谱法结合化学计量学的方法 建立定性和定量模型:其中,使用CLS算法拟合消除安瓿瓶的干扰,相关系数法建立定性模型;PLS算法建立定量模型。另外,考察了所建模型在不同便携式拉曼光谱仪上的传递。结果 4个批次19个样品对模型进行验证,定性结果与参考结果一致;定量结果相对HPLC的相对偏差在5%以内,同时,考察了同一批次不同样品Raman法的准确性和重复性,均值相对偏差、RSD值均在1%以内,说明本方法相对于HPLC准确性重复性好。通过控制仪器关键指标控制仪器台间差,51个样品3台仪器定量结果均落在90%~110%之内,其中96%落在95%~105%之内。结论 拉曼光谱法可用于盐酸哌替啶注射液的现场无损检测。
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  论著

  正负离子切换超高效液相色谱-质谱联用法同时测定达比加群酯中间体中的2个毒性杂质

  钱建钦, 陈悦

  2016, 51(11): 930-934. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.11.014

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  目的 建立超高效液相色谱-质谱联用法测定达比加群酯中间体中2个毒性杂质溴乙酸和对氨基苯腈。方法 采用岛津Shim-Pack GIS C₁₈色谱柱(2.1 mm×50 mm,2 μm),以0.1%甲酸水溶液为流动相A,0.1%甲酸甲醇溶液为流动相B,梯度洗脱,流速为0.4 mL·min^-1。采用正负离子切换技术,MRM模式对溴乙酸和对氨基苯腈同时进行检测。结果 溴乙酸在0.2~40 ng·mL^-1内线性关系良好(r=0.999 9),定量限为0.1 ng·mL^-1;对氨基苯腈在0.4~40 ng·mL^-1内线性关系良好(r=0.999 9),定量限为0.4 ng·mL^-1。溴乙酸的回收率为100.9%,对氨基苯腈的回收率为99.6%。结论 本实验所建立的超高效液相色谱-质谱联用法准确、快速、灵敏、重现性好,可用于达比加群酯中间体中溴乙酸和对氨基苯腈的测定。
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  论著

  连续性肾脏替代疗法在重症医学科中的合理应用评价

  杨文超, 刘馨侠, 王岩, 范特, 胡萨萨, 王茂义, 董亚琳

  2016, 51(11): 935-941. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.11.015

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  目的 评价连续性肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy,CRRT)在重症医学科(intensive care unit,ICU)患者中的应用现状。方法 回顾性分析2014年1~12月西安交通大学第一附属医院ICU的CRRT适应证患者171例的临床资料,分为行CRRT组(n=148)和未行CRRT组(n=23),其中CRRT组分为两个亚组:连续静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)组(n=66)和非CVVH组(n=82)。行CRRT治疗的148例患者按治疗效果分为好转组(n=83)、无好转组(n=46)及死亡组(n=19);行CVVH治疗的66例患者按治疗效果分好转组(n=39)和无好转组(n=27)。对171例患者的适应证及行CRRT的148例患者的首选抗凝方案、置管方案、置换液、CRRT管路冲洗的5个指标进行统计评估,并对患者临床数据与CRRT治疗模式和患者治疗效果(好转、无好转及死亡)之间的相关性进行统计学分析。结果 171例患者的适应证及行CRRT的148例患者的首选抗凝方案、置管方案、置换液、CRRT管路冲洗这5个方面指标的合理率分别为86.55%、84.76%、66.89%、100%、100%。单因素分析显示,在3种治疗模式下(CVVH组、非CVVH组、未行CRRT组),171例患者的尿素氮基线(P=0.035)、肌酐基线(P=0.007)、治疗前3天每日尿量中d2(P=0.004)、d3(P=0.034),差异有统计学意义; CRRT组中首选置管方案与患者存活率(P=0.01)间差异有统计学意义、首选置管方案与存活患者预后之间(P=0.007)差异有统计学意义。多因素分析显示,CVVH组中ICU入住时长[P=0.005,OR:0.734,95%CI(0.592, 0.910)]、首选置管方案[P=0.016,OR:5.302,95%CI(1.369, 20.527)],与患者预后呈显著相关性。结论 本研究中,171例患者的适应证及行CRRT的148例患者的首选抗凝方案、置管方案这3个指标存在不合理性,其不合理率分别为13.45%、15.24%、33.11%。临床药师应该结合患者的病理生理基础特征,考虑到ICU患者用药的复杂性,对患者行CRRT过程中的整体化用药,进行重点追踪、个体化监测,提高临床药物治疗水平,发挥药学人员在临床药物治疗管理方面的优势。
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  论著

  1例晚期慢性肾脏病合并难治性高血压患者ACEI/ARB应用的病例分析

  田华, 张相林, 赵莉

  2016, 51(11): 942-947. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.11.016

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  目的 探讨晚期慢性肾脏病的高血压患者临床治疗中血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂(ACEI/ARB)应用的有效性和安全性。方法 通过1例慢性肾脏病4期难治性高血压患者的降压治疗方案调整,结合最新指南推荐及临床试验,总结、分析ACEI/ARB在真实世界中治疗晚期慢性肾脏病合并高血压患者的实际应用现状。结果 与结论 晚期慢性肾脏病的高血压患者中ACEI/ARB临床应用的有效性和安全性存在不确定性,应谨慎使用ACEI/ARB。针对该年轻患者小剂量应用血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂是合理的,但医师和药师需以合作形式持续、密切关注血肌酐和血钾水平、迟发性肾功能衰竭的发生。
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  论著

  重组人促红素-α治疗无效的肾性贫血患儿应用EPO-β病例报告分析

  陈婷婷, 李琴, 沈茜, 徐虹, 李智平

  2016, 51(11): 948-952. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.11.017

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  目的 结合临床案例,对肾性贫血患儿使用重组人促红素-α(EPO-α)治疗无效时治疗方案的调整进行文献检索和分析,为给药方案的优化提供解决途径和新的临床思路。方法 报道、分析我院1例案例,同时查阅文献进行讨论分析。结果 本例患儿在使用重组人促红素-α治疗无效后,换用重组人促红素-β(EPO-β)持续治疗两个月后,患者贫血症状缓解,贫血程度由重度转为轻度,血红蛋白由60 g·L^-1上升至100 g·L^-1以上。结论 对于重组人促红素-α治疗无效的肾性贫血患儿,可以换用重组人促红素-β改善贫血。