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• 2018年, 53卷, 第14期
  刊出日期：2018-07-22

    

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  综述

  siRNA药物研究进展

  贺婉红,薛嫚,李芳,俸灵林,张婷

  2018, 53(14): 1145-1151. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.14.001

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  RNA干扰技术(RNAi)因其具有高效、高特异性、低毒等优点在生物医药领域方面潜力巨大,为新药的研发提供了非常好的思路。通过合理设计、化学修饰及载体可在一定程度上解决小干扰RNA(siRNA)药物快速降解、细胞摄取率低和脱靶效应等问题。笔者主要从适应证、给药方式及纳米载体等几个方面对进入临床试验的siRNA药物进行综述,为从事siRNA药物研发的研究者提供参考。
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  一测多评法同时测定蒙药三臣丸中7种成分的含量

  刘宏,白玉琴,王焕芸

  2018, 53(14): 1152-1159. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.14.003

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  目的 建立蒙药三臣丸中同时测定紫丁香苷,羟基红花黄色素A,芦丁,山柰酚-3-O-芸香糖苷,脱水红花黄色素B,胆酸和猪去氧胆酸共7种成分的一测多评技术方法(quantitative analysis of multi-components by single marker, QAMS)。方法 以羟基红花黄色素A为内参物,计算相对于其他6种成分的相对校正因子(relative correction factor, RCFs),并通过所得相对校正因子计算各个成分的含量,同时采用外标法测定该6种成分的含量,并比较2种方法所得计算结果的差异,以验证一测多评法的技术可行性和方法准确性。结果 10批三臣丸中7种成分含量的校正因子法与外标法计算结果无显著性差异。结论 QAMS可以作为一种简便准确的质量评价模式用于三臣丸中多种成分的定量测定,为蒙药三臣丸的质量控制提供新的参考依据。
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  干姜的化学成分研究

  崔婉华,王彦志,李泽之

  2018, 53(14): 1160-1164. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.14.004

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  目的 研究干姜的化学成分。方法 利用Diaion HP-20,Toyopearl HW-40,ODS,硅胶柱及半制备液相等多种色谱技术进行分离纯化,根据化合物的理化性质和光谱数据鉴定结构。结果 从干姜中分离并鉴定15 个化合物,结构分别为renealtin A(1),kravanhol A(2),1,7-bis(3, 4-di-hydroxyphenyl)-3-heptanone(3),二氢海因酮C(4),1,7-bis(3, 4-dihydroxyphenyl)heptan-3-ylacetate(5),(5R)-1, 7-双(3,4-二羟基苯基)-3-羟基苯基庚烷(6),山橘脂酸(7),4-(1-甲氧基乙基)-苯酚(8),3-吲哚甲醛(9),3,4二甲氧基苯乙酸(10),(2E,6E)-2, 6-dimethylocta-2, 6-dienedioic acid(11),cyclo-(D-Leu-L-Trp)(12),cyclo-(S-Pro-S-Phe)(13),8-羟基香叶醇(14)和(Z)-2, 6-二甲基辛-6-烯-1, 8-二醇(15)。结论 其中化合物1~6为二苯庚烷类化合物,化合物1~15均为首次从该植物中分离得到。
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  火炭母药材的DNA条形码分子鉴定研究

  侯典云,杨萌萌,李炯,马占强,周爽,赵杏利,胥华伟,张改娜

  2018, 53(14): 1165-1169. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.14.005

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  目的 通过ITS2序列鉴别火炭母药材及其混伪品。方法 试剂盒法提取火炭母药材基因组DNA,PCR扩增其ITS2序列,MEGA6.0软件分析供试材料序列的变异位点,计算其种内种间K2P遗传距离,构建NJ系统聚类树。结果 火炭母药材种内变异小,与其混伪品ITS2序列的二级结构差异显著,系统聚类树可明显区分火炭母药材及其混伪品。结论 ITS2条形码可用于火炭母药材及其常见混伪品的鉴别,丰富了火炭母药材鉴定的技术方法,确定了火炭母药材的标准DNA条形码序列,对火炭母药材的准确鉴定和临床用药安全奠定了基础。
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  甘肃祁连山地区麻花秦艽UPLC指纹图谱与遗传多样性研究

  朱田田,晋玲,马晓辉,黄得栋,何微微,刘广义

  2018, 53(14): 1170-1176. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.14.006

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  目的 建立麻花秦艽UPLC指纹图谱,并分析其指征性成分差异与遗传多样性。方法 应用超高效液相色谱法测定采集样本干燥根的主要化学成分,利用中药色谱指纹图谱相似度评价系统分析不同居群指征性成分共有峰的相对峰面积,应用SPSS19.0对其进行聚类分析;应用ISSR分子标记对所采集样本干燥叶片进行基因组DNA提取和扩增,利用Popgen32软件分析遗传多样性及遗传分化状况。结果 18个居群麻花秦艽药材共标定了12个共有峰,可分为3个类群,张掖市山丹县麻花秦艽龙胆苦苷及5种化学成分总含量最高;6条ISSR引物共扩增出73个位点,PPB为98.63%,I平均值为0.366 3,H平均值为0.231 6,Gst为0.344 1,基因流Nm为0.953 0。结论 建立的麻花秦艽UPLC指纹图谱可作为其质量评价体系;麻花秦艽在种群水平上具有较高的遗传多样性,居群内遗传多样性水平明显高于居群间,遗传变异主要存在于居群内。
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  重组九价人乳头瘤病毒疫苗大鼠安全性和免疫原性研究

  刘丽,黄瑛,吕建军,王超,苗玉发,杨艳伟,霍艳,张河战,银飞,张尧,刘永江,李波

  2018, 53(14): 1177-1185. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.14.008

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  目的 对大鼠重复给予重组九价人乳头瘤病毒疫苗(9vHPV疫苗),考察该创新疫苗的非临床安全性和免疫原性,为临床设计人用剂量及临床毒副反应的监测提供参考依据。方法 使用Wistar大鼠,设4个主试验组:阴性对照组、佐剂对照组、HPV疫苗低剂量组(每只1/2剂)和高剂量组(每只2剂),每组各设1个卫星组。于第0、2、4、6周分别肌肉注射给予重组九价HPV疫苗,试验期间对所有动物观察临床症状和注射部位刺激性,对主试验组动物测定体重、摄食量、体温,末次给药结束及恢复期结束进行眼科检查、尿检查、血液学、血液凝固、血清生化、外周血T淋巴细胞亚群测定,并分别进行剖检、脏器称重,并采集组织样本进行组织病理学检查。卫星组动物进行HPV结合抗体、中和抗体和抗核抗体测定。结果 大鼠对低、高剂量HPV疫苗含有的9种抗原均能产生高水平的结合抗体和具有较强活性的中和抗体。低、高剂量HPV疫苗和佐剂引起大鼠外周血中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增加,在末次免疫后3周基本恢复。佐剂和低、高剂量疫苗均引起大鼠血清ALB轻度降低、球蛋白增加和A/G比值降低。与给予佐剂及疫苗相关的大体病理学改变为双侧注射部位肌肉白色斑块,相关的组织病理学改变为注射部位肌肉肌纤维变性坏死、混合炎性细胞浸润及纤维组织增生,坐骨神经鞘周围混合细胞浸润及纤维组织增生,恢复期结束时部分病变恢复。本疫苗未对其他评价指标产生明显影响。结论 九价HPV疫苗对Wistar大鼠有良好的免疫原性。低、高剂量HPV疫苗和佐剂引起大鼠外周血中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增加、血清球蛋白增加和注射部位刺激性病理改变。在本试验剂量下,九价HPV疫苗对Wistar大鼠有较好的安全性,无明显毒性剂量为每只2剂。
  
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  五味子乙素通过VEGF/PI3K/Akt信号通路抑制人结肠癌细胞SW620的增殖和迁移

  戴国梁,贡涛,李豫,丁康,吴崑岚,李芷薇,居文政,张军

  2018, 53(14): 1186-1191. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.14.009

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  目的 研究分析结肠癌患者血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信号通路的改变,以及五味子乙素对SW620细胞的影响,并分析其可能的作用机制。方法 蛋白印迹实验检测结肠癌患者正常肠道组织和癌变肠道组织中VEGFA、VEGF-R2、磷脂酰肌醇-3羟基激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)、Akt、p-Akt蛋白的表达,CCK-8法检测五味子乙素对SW620细胞增殖的影响,Transwell检测五味子乙素对SW620细胞迁移的影响;实时荧光定量PCR法检测SW620细胞内VEGFA、VEGF-R2、PI3K、Akt基因表达水平;免疫印迹法检测SW620细胞内VEGFA、VEGF-R2、PI3K、Akt、p-Akt蛋白表达水平。结果 与正常肠道组织相比,结肠癌患者癌变肠道组织内VEGF-R2、PI3K、Akt、p-Akt蛋白表达水平显著升高(P<0.05);与对照组比较,五味子乙素可以显著抑制SW620细胞的增殖和迁移(P<0.01),同时可以显著降低SW620细胞内VEGFA、VEGF-R2、PI3K、Akt基因表达水平和蛋白表达水平(P<0.01)。结论 结肠癌患者肠道内VEGF/PI3K/Akt信号通路被激活,五味子乙素可以抑制SW620细胞的活性和迁移,同时抑制VEGF/PI3K/Akt信号通路。
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  瑶药厚叶南五味子醇提物抗大鼠免疫性肝纤维化的实验研究

  刘瑛,邓聿胤,王丽,吕纪华,覃良

  2018, 53(14): 1192-1197. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.14.010

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  目的 探讨厚叶南五味子醇提物(KCAE)抗大鼠免疫性肝纤维化作用,并对其机制做初步研究。方法 SD雄性大鼠60只随机分为正常对照组、模型组、复方鳖甲软肝片组(0.7 g·kg^-1) 、KCAE高、中、低剂量组[1.68、0.84、0.42 g(药材)·kg^-1],每组10只。除正常对照组外,其余各组均腹腔注射猪血清诱导大鼠肝纤维化模型,0.5 mL·只^-1,每周2次。造模同时各给药组分别给予相应药物,正常对照组和模型组予等量生理盐水,每天1次,共15周。测定大鼠肝脏指数,生化检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TB)含量变化,酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清中Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层粘连蛋白(LN)、透明质酸酶(HA)、生长转化因子-β₁(TGF-β₁)、白介素-10(IL-10)、干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量,苏木素-伊红(HE)染色、马松(Masson)染色观察大鼠肝纤维化程度,Western blot法检测肝组织中TGF-β₁蛋白的表达。结果 与模型组比较,KCAE高剂量可显著降低大鼠肝脏指数(P＜0.01);各组大鼠血清ALT、AST、TP、ALB、TB水平均位于正常范围,差异无统计学意义(P>0.05);KCAE可以降低血清中PCⅢ、IV-C、LN、HA、TGF-β₁及TNF-α含量,提高IFN-γ水平;KCAE可显著改善大鼠肝纤维化程度(P＜0.01),明显抑制肝组织TGF-β₁的表达(P＜0.01)。 结论 KCAE具有显著的抗大鼠免疫性肝纤维化作用,其机制可能与其调控炎症细胞网络、减少细胞外基质及抑制TGF-β₁表达有关。
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  论著

  多柔比星-TiO₂纳米粒克服肿瘤多药耐药的研究

  李天傲, 杨建苗, 许东航, 高建青

  2018, 53(14): 1198-1202. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.14.011

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  目的 探讨多柔比星-TiO₂纳米粒克服肿瘤多药耐药作用。 方法 以人白血细胞系K562/DOX耐药细胞为模型细胞,多柔比星溶液和多柔比星脂质体为对照,MTT法测定多柔比星-TiO₂纳米粒的细胞毒性,HPLC测定不同时间点耐药细胞中药物量以分析细胞摄取和细胞外排行为,并用流式细胞仪测定P-gp表达以探讨其克服MDR可能机制。结果 多柔比星-TiO₂纳米粒组IC₅₀较多柔比星溶液组明显下降;细胞摄取实验显示,多柔比星-TiO₂纳米粒组经4 h孵育后耐药细胞K562/DOX内的药物量是多柔比星脂质体的1.23倍,细胞外排实验显示,多柔比星-TiO₂纳米粒组进入耐药细胞的药物量是多柔比星脂质体的1.18倍,均远高于多柔比星溶液组;P-gp表达实验显示,多柔比星-TiO₂纳米粒与多柔比星脂质体具有相似的下调P-gp表达作用。结论 多柔比星-TiO₂纳米粒具有克服肿瘤多药耐药作用,TiO₂纳米粒可能是克服肿瘤多药耐药作用的新型无机纳米载体。
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  论著

  抗癌药物喜树碱葫芦[7]脲包合物的制备及性能研究

  常银霞,张向梅,段学超,吴晓宇,杜黎明

  2018, 53(14): 1203-1208. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.14.012

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  目的 制备并表征抗癌药物喜树碱(CPT)葫芦[7]脲(CB[7])包合物。方法 本实验采用冷冻干燥法制备了喜树碱-葫芦[7]脲包合物,通过荧光光谱,傅立叶变换红外光谱(FT-IR),粉末X-射线衍射(XRD),差热分析(DSC)和核磁共振氢谱研究了包合物的形成,紫外光谱考察了包合物的溶解性。结果 CPT与CB[7]形成1∶2的包合物,表观稳定常数为3.95×10¹² L²·mol^-2。CB[7]包合喜树碱后能显著提高喜树碱的稳定性及溶解性能。结论 喜树碱和葫芦[7]脲可形成稳定的包合物,形成包合物后药物的溶解度显著提高。
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  论著

  HPLC-MS/MS测定人脑脊液中异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和利福平浓度

  邱万铖,孙涛,李锋,李涛,赵张燕,尹林,贾小芳,张丽军

  2018, 53(14): 1209-1215. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.14.013

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  目的 建立液相色谱串联质谱法测定人脑脊液中异烟肼(isoniazid, INH)、吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)、乙胺丁醇(ethambutol, EMB)和利福平(rifampicin, RIF)的浓度,为指导临床用药提供帮助。方法 脑脊液样品经乙腈沉淀蛋白后进样分析,以含0.1%甲酸的水溶液-含0.1%甲酸的乙腈溶液(80∶20) 为流动相,采用ZORBAX Bonus-RP柱(2.1 mm×150 mm, 3.5 μm)分离;采用电喷雾电离源,以多反应监测(multiple reaction monitoring,MRM)方式进行正离子检测。结果 测定脑脊液中异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和利福平分别在20~5 000(r=0.998 6)、120~30 000(r=0.997 7)、20~5 000(r=0.999 4)、60~15 000(r=0.996 2)ng·mL^-1内线性关系良好。日内和日间精密度均小于8.37%,提取回收率均处于98.84%~107.96%之间。同时该方法成功用于6例临床患者脑脊液样本分析。结论 该方法快速简便,灵敏度高,测定结果可靠,已能够服务于临床治疗药物监测。
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  论著

  近红外光谱结合竞争性自适应重加权采样算法用于人工牛黄的质量分析研究

  石岩,孙冬梅,熊婧,魏锋,马双成

  2018, 53(14): 1216-1221. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.14.014

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  目的 对人工牛黄近红外光谱的特征波长进行分析和研究。方法 使用竞争性自适应重加权采样算法(CARS),分别从定性和各定量指标的角度,优化筛选出近红外光谱的特征波长变量。结果 筛选出的特征波长数目仅为全变量的0.48%~4.44%,所构建的模型相比于近红外光谱全波长构建的模型来说,不仅变量数量大幅度减少,而且评价模型的指标参数更佳。结论 该方法适用于人工牛黄的质量评价与控制。
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  论著

  HPLC柱前衍生化法测定聚山梨酯类辅料中醛类物质及其与过氧化值的相关性研究

  王晓锋, 王珏, 宋晓松, 李婷, 王会娟, 毕清华,孙会敏

  2018, 53(14): 1222-1229. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.14.015

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  目的 建立聚山梨酯20、40、60和80中甲醛和乙醛杂质的含量测定方法,并研究样品中甲醛和乙醛总含量与过氧化值的相关性。方法 样品与2, 4-二硝基苯肼(DNPH)在室温反应60 min,生成甲醛-DNPH和乙醛-DNPH,采用HPLC进行检测;照2015年版《中国药典》通则0713测定样品的过氧化值。结果 本法专属性好,目标峰与相邻杂质峰完全分离;甲醛和乙醛分别在0.1~35.0 μg·mL^-1和0.2~50.0 μg·mL^-1内线性关系良好(r_甲醛=0.999 8、r_乙醛=0.999 6);加标平均回收率为88.6%~103.5%,相对标准偏差(RSD)为1.2%~2.6%;日内精密度和日间精密度RSD均小于6%;甲醛的检测限为0.03 μg·mL^-1,定量限为0.1 μg·mL^-1;乙醛的检测限为0.06 μg·mL^-1,定量限为0.2 μg·mL^-1。样品中甲醛含量为0~593.1 μg·g^-1,乙醛含量为0~740.5 μg·g^-1;大多数样品的过氧化值小于10。结论 建立的HPLC柱前衍生化法适用于聚山梨酯类辅料中醛类杂质的含量测定;过氧化值与甲醛和乙醛总含量之间相关性差,建议在聚山梨酯系列药用辅料质量标准中补充醛类检查项目。
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  论著

  乳腺癌、结直肠癌临床路径治疗中药物性肝损伤情况分析

  朱亚宁,李黎,周楠,王宏雅,左燕,张鹏

  2018, 53(14): 1230-1233. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.14.016

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  目的 对某院纳入临床路径的乳腺癌、结直肠癌术后辅助化疗患者发生药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的情况进行调查分析,初步探讨预防性使用保肝药是否可纳入临床路径。方法 回顾了2015年1月~2017年3月205例病例,将患者按是否预防性使用保肝药分为两组,用SPSS19.0软件对患者DILI的发生率、发生时间、严重程度及转归,是否预防性使用保肝药等信息进行统计分析,并对患者肝损伤相关危险因素进行Logistic回归分析,探讨预防性使用保肝药的必要性及给药时机。结果 在205例患者中有43例(20.98%)的患者预防性使用了保肝药,无DILI发生;未预防性使用组DILI的发生率为4.88%。在第一、第二周期化疗前两组均无DILI发生,只有在第三周期化疗前预防性使用保肝药组与未预防性使用组肝损伤的发生率有统计学差异(P<0.05)。多因素分析显示,预防用药为肝损伤的保护因素(OR=0.07)。结论 乳腺癌、结直肠癌术后辅助临床路径治疗的第一、二周期加强肝功能监测即可,出现肝功能异常者在下一周期用药前可预防性给予保肝药。
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  论著

  软胶囊溶出度试验方法研究策略

  付莉娜,陈丽珍,贾飞, 陈贵斌,朱义,陶巧凤

  2018, 53(14): 1234-1238. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.14.017

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  目的 针对软胶囊剂型特点和处方组成,探讨软胶囊溶出度试验方法的适用性,为建立软胶囊质量控制方法提供参考。方法 通过分析各国药典关于软胶囊溶出特性试验的要求,结合近年来国内外相关实验研究进展,对比各国药典软胶囊典型品种的溶出方法的异同。结果 软胶囊溶出特性试验较一般固体口服制剂要复杂,且各国药典对软胶囊溶出特性要求不尽相同,其内容物的处方组成和亲水亲脂性、囊壳的破裂和交联作用、溶出装置等对其溶出特性均有影响。结论 建立软胶囊溶出度试验方法可从溶出装置的选择、溶出介质的选择、破裂试验和体内外相关性等方面进行分析研究。