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• 2017年, 52卷, 第17期
  刊出日期：2017-09-08

    

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  综述
  论著
  

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综述
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  综述

  以多孔辅料为载体的固体分散体改善难溶性药物溶出度的研究进展

  姜红,张定堃,韩雪,贺亚男,许润春,杨明,韩丽,谭庆刍

  2017, 52(17): 1477-1482. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.17.001

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  溶解性是制约生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ类药物成药性与临床应用的关键。将药物制备成固体分散体是一种提高溶出度的有效方法。随着多孔辅料的不断研发与涌现,其独特的结构优势,使得其作为载体制备固体分散体成为药剂学研究的热点。基于此,笔者阐释了多孔辅料的概念与特点,总结了孔径大小、孔有序性及表面基团对释药性能的影响,介绍了以多孔辅料为载体的固体分散体的制备方法,归纳了常用的多孔辅料的分类、特点及应用,以期推动多孔辅料在难溶性药物中的应用,提高药物的生物利用度。
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  综述

  N-甲基-D-天冬氨酸受体在脑中风发病机制中的作用研究进展

  韩思雨,肇玉明

  2017, 52(17): 1483-1487. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.17.002

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  综合近年的文献,陈述并总结近年来N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受体在脑中风发病机制中的作用,以NMDA受体为靶点,介绍其结构、在缺血性脑中风损伤及神经再生中的作用,以及相关干预剂的抗中风研究进展。为药物开发提供理论基础。NMDA受体在中风病理过程中表现出双重性,其过度激活参与了兴奋性毒性的产生,损害机体;而另一方面,其又参与了缺血后神经再生的活动,有利于机体修复。 寻找调控NMDA受体的信号因子及揭示NMDA受体所调控的下游信号,使双重性中的损伤因素被抑制而保护/修复机制被激活的相关机制;开发相应药物是今后研究工作的重点。
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  论著

  细梗香草皂苷B和C的碱水解动力学研究

  于秀颖,李红亮,朱玮,王万朋,张琳

  2017, 52(17): 1488-1492. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.17.003

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  目的 研究细梗香草皂苷B(capilliposide B,LC-B)和细梗香草皂苷C(capilliposide C,LC-C)在不同温度,pH条件下水解动力学,及水解产物的鉴定。方法 采用高效液相色谱法测定LC-B,LC-C含量,推导出LC-B,LC-C水解过程,恒温30,50和70 ℃,pH分别为9.0,10.0,11.0 的条件下,不同时间点分别取样检测LC-C和LC-B的含量,探讨其稳定性,并通过质谱、核磁共振谱鉴定水解产物。结果 LC-B,LC-C在不同温度,pH条件下的水解反应均符合一级动力学。水解速率受水解的温度和体系pH值的影响:相同的水解温度,pH越高,水解越快;相同pH,温度越高水解越迅速。水解产物为细梗香草皂苷A(capilliposide A,LC-A)。 结论 该实验为LC-A的制备提供一种有效方法。
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  论著

  斜茎獐牙菜化学成分指纹图谱研究

  李耀利,王梦达,尚明英,蔡少青

  2017, 52(17): 1493-1496. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.17.004

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  目的 研究青叶胆常见市场习用品斜茎獐牙菜的化学成分指纹图谱,并比较斜茎獐牙菜与正品青叶胆(弥勒獐牙菜)的主要成分差异,为药材品种鉴定、寻找青叶胆替代品提供依据。方法 采用HPLC方法,测定了12 份斜茎獐牙菜的指纹图谱,确定了13个色谱峰作为共有峰;运用该方法比较了斜茎獐牙菜与弥勒獐牙菜指纹图谱的差异,通过相似度评价和聚类分析对图谱数据进行分析。结果 测定了12批斜茎獐牙菜样品、5批弥勒獐牙菜样品,种内和种间相似度结果均大于0.94,相似程度高。结论 所测定的12批斜茎獐牙菜样品具有很高的相似度,与药典规定正品青叶胆样品也具有高的相似度,斜茎獐牙菜具有替代药典规定正品青叶胆使用的可能性。
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  论著

  怀菊花中黄酮类化学成分研究

  冯卫生,陈文静, 郑晓珂, 曹彦刚, 弓建红, 李方, 赵璇,王小兰,齐曼, 郭孟焕

  2017, 52(17): 1497-1502. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.17.005

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  目的 对怀菊花的化学成分进行分离和结构鉴定。方法 利用Diaion HP-20、Toyopearl HW-40、Sephadex LH-20、硅胶等柱色谱技术以及制备液相手段进行分离纯化,根据化合物的理化性质和光谱数据鉴定结构。结果 分离并鉴定了20个黄酮类化合物的结构,分别为:木犀草素(1),芹菜素(2),金合欢素(3),香叶木素(4),金合欢素7-O-β-D-葡萄糖葡萄糖苷(5),芹菜素7-O-β-D-葡萄糖葡萄糖苷(6),金合欢素7-O-(6″-O-乙酰基)-β-D-葡萄糖苷(7),圣草酚(8),柚皮素(9),洋艾素(10),5-羟基-6,7,3′,4′-四甲氧基黄酮(11),5,7-羟基-3′,4′-二甲氧基黄酮(12),4′-甲氧基苜蓿素(13),3′,5′-二甲氧基-4′,5,7-三羟基黄酮(14),5,6-二羟基-3,7,3′,4′-四甲氧基黄酮(15),木犀草素7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷甲酯(16),二氢槲皮素7-O-β-D-葡萄糖苷(17),圣草酚7-O-β-D-葡萄糖葡萄糖苷(18),槲皮素3-O-β-D-葡萄糖苷(19)和金合欢素7-O-β-6″-(E) -丁烯酰基葡萄糖苷(20)。结论 化合物9~20均为首次从该植物中分离得到。
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  论著

  对香豆酸组合物对白血病细胞的增殖抑制作用及机制

  陈智,王博,裘玫,林圣云,熊昊

  2017, 52(17): 1503-1509. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.17.006

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  目的 研究对香豆酸组合物(total coumarins of Hedyotis diffusa,TCHD)对急性髓系白血病(AML)细胞的增殖抑制作用及其机制。方法 采用乙醇回流法提取TCHD,超高效液相色谱串联质谱系统(UPLC-MS/MS)检测其纯度。用不同浓度的TCHD(0.02、0.04、0.06、0.08、0.10 mg·mL^-1),作用于对数生长期的Kasumi-1细胞、KG-1细胞、THP-1细胞、U937细胞和K562细胞,四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测各细胞增殖;作用于Kasumi-1细胞24 h后,采用AnnexinⅤ/PI流式细胞术检测细胞凋亡情况;运用流式细胞术检测药物作用后Kasumi-1细胞周期阻滞情况;Western blot法检测PARP、caspase-3、caspase-9、 caspase-8蛋白活性的变化;以及CDK4/6、cyclin D₁、CDK2、p-CDK2、cyclin E、p21等细胞周期相关蛋白的变化。结果 TCHD在一定浓度范围内对AML细胞增殖有明显的抑制作用,对Kasumi-1、KG-1、THP-1、U937和K562细胞的IC₅₀(24 h vs 48 h)分别为0.077 vs 0.059 (mg·mL^-1)、0.083 vs 0.067(mg·mL^-1)、0.096 vs 0.072(mg·mL^-1)、0.087 vs 0.064(mg·mL^-1)、0.096 vs 0.068(mg·mL^-1),对Kasumi-1的抑制作用表现最明显,并且呈时间-浓度依赖性(r=0.357,P<0.05)。不同浓度 (0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10 mg·mL^-1)的TCHD作用于Kasumi-1细胞株24 h后,凋亡率分别是(5.33±0.41)%、(7.99±0.45)%、(10.22±0.32)%、(20.10±1.99)%、(28.66±0.67)%和(33.24±2.12)%。0.02~0.06 mg·mL^-1的TCHD处理Kasumi-1细胞24 h后用流式细胞术检测到该细胞G₀/G₁期的比例依次为(51.43±3.21)%、(62.91±2.35)%和(76.42±4.14) %,与空白对照组[(35.8±5.25)%]比较,差异均有统计学意义(P值均<0.05)。Western blot结果显示,不同浓度的TCHD能浓度依耐性激活caspase-8(P<0.01)、caspase-9、caspase-3和PARP(其余P<0.05),促进细胞色素C的表达;显著下调cyclin E、CDK6、CDK2、p-CDK2、cyclin D₁,和上调p21(P<0.01)。结论 TCHD抑制白血病细胞株Kasumi-1的增殖呈时间浓度依赖性,其凋亡机制一方面与其激活caspase-3、caspase-9、PARP蛋白有关,另一方面则通过影响CDK2、p-CDK2、CDK4/6、cyclin E、cyclin D₁和p21使Kasumi-1细胞被阻滞于G₀/G₁期,抑制细胞增殖。
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  论著

  核黄素代谢途径影响顺铂对卵巢癌黏附迁移作用研究

  杨如会,宋兆侠,罗霞

  2017, 52(17): 1510-1514. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.17.007

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  目的 体外研究核黄素(RIB)代谢途径对顺铂(DDP)对卵巢癌HO8910细胞株黏附和迁移的作用。方法 通过慢病毒包装核黄素转运体2(RFT2)shRNA干扰载体和RIB竞争性抑制剂氯丙嗪(CHL)干预RIB代谢途径。HO8910卵巢癌细胞随机分为空白对照组、shRNA对照组、RFT2 shRNA组、CHL(50 μmol·L^-1)组、DDP(20 μmol·L^-1)组、RFT2 shRNA+DDP组、CHL+DDP组和DDP+RIB(20 μmol·L^-1)组。各组细胞处理48 h后,细胞黏附实验检测细胞黏附能力;Transwell方法检测细胞迁徙能力;Western blot检测VEGF、MMP9和MMP2的表达;激光共聚焦检测TNF-α和NF-κB/p65的表达。结果 与单独给药组对比,RFT2 shRNA或CHL联合DDP能够明显降低HO8910细胞黏附和迁移能力;降低MMP9和MMP2的表达;减少细胞TNF-α、NF-κB/p65的表达,RIB可以减弱DDP的作用。结论 干扰FIB代谢途径能够增强DDP对卵巢癌HO8910细胞黏附和迁移能力的作用,该作用与抑制TNF-α/NF-κB途径有关。
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  论著

  红景天苷对慢性阻塞性肺疾病小鼠保护作用机制研究

  姚立军,刘媛

  2017, 52(17): 1515-1518. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.17.008

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  目的 研究红景天苷对慢性阻塞性肺疾病(COPD)小鼠肺损伤的保护作用及其机制研究。方法 采用反复香烟烟熏法复制COPD小鼠模型。观察各组肺组织的病理学改变,测定血清白细胞介素(IL)-6、IL-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α和肺组织中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)的含量。Western blot检测肺组织中HO-1、Nrf-2、NF-κBp65、p-NF-κBp65、IκBα、p-IκBα等氧化和炎症蛋白的表达。结果 红景天苷治疗组中肺损伤明显减轻;显著降低血清中IL-6、IL-1β和TNF-α含量;增加肺组织中SOD、降低MDA含量;减少p-IκBα、p-NF-κBp65表达,增加Nrf-2、HO-1表达。结论 红景天苷对慢性阻塞性肺疾病小鼠肺损伤具有保护作用,其作用可能与其调节氧化应激诱导的炎症反应相关。
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  论著

  结合Caco-2细胞和单向肠灌流法研究枸橼酸莫沙必利的肠吸收特性

  李杨,刘吉伟,刘坤堂,王永禄,周亚平,徐妍,李学明

  2017, 52(17): 1519-1524. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.17.009

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  目的 研究枸橼酸莫沙必利(MC)及其片剂在体内外实验模型的肠吸收情况,并探讨其吸收机制。方法 建立Caco-2单层膜和大鼠在体单向肠灌流模型,采用酚红法对灌流液体积进行校正,建立高效液相色谱法同时测定酚红和枸橼酸莫沙必利的浓度,计算药物的P_app和P_eff值。结果 枸橼酸莫沙必利在大鼠各肠段都有吸收,在小肠上端吸收量最多。 MC自研与原研片剂在Caco-2细胞和大鼠单向肠灌流实验中都具有高渗透性。结论 自研片和原研产品在Caco-2细胞和大鼠单向肠灌流模型中的吸收具有较高一致性。
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  论著

  维特克拉体内体外相关性研究

  袁海建,金建明,姜俊,陆小平,封亮

  2017, 52(17): 1525-1530. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.17.010

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  目的 考察维特克拉(venetoclax)制剂的体外释药行为和在比格犬体内的药动学过程,进行体内体外相关性(IVIVC)的研究。方法 研究测定了维特克拉制剂在不同溶出介质中的溶出曲线;建立维特克拉在比格犬血浆样品中的HPLC测定方法,并对市售的维特克拉片进行饱腹和空腹下比格犬体内的药动学研究;将药物在体外累积溶出度数据与在体内的累积吸收百分数数据进行线性回归,进行IVIVC研究。结果 维特克拉制剂在4种不同溶出介质中体外的释药行为存在明显差异;建立了维特克拉比格犬血样测定方法,该方法简单、准确;维特克拉制剂饱腹和空腹的AUC_0→∞分别为(32.38±5.87)和(27.70±6.32)mg·h·L^-1,达峰浓度分别为(4.04±0.78)和(3.72±0.69)μg·mL^-1,达峰时间分别(6.01±1.04)和(4.27±0.92)h,其中AUC_0→∞和达峰时间的差异具有显著性(P＜0.05);体内吸收百分数与在0.2%SDS pH 6.8介质中的体外溶出度有良好的IVIVC。结论 食物可提高维特克拉制剂的生物利用度;本实验筛选出的0.2%SDS pH 6.8介质(桨法,75 r·min^-1)可以作为与该制剂体内释药相关的体外溶出条件。
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  论著

  高脂高热量饮食对头孢呋辛酯片药动学的影响

  杨婷玉,黄希希,周嘉黎,杨春晓,李忠芳,师少军,张玉,刘亚妮

  2017, 52(17): 1531-1535. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.17.011

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  目的 研究高脂肪高热量饮食对头孢呋辛酯在健康受试者体内的药动学的影响。方法 采用随机、开放、单剂量给药、双交叉试验设计。12例健康男性受试者随机分为两组,每组6人,分别空腹和餐后服用头孢呋辛酯片250 mg,给药前后按不同采血时间点采集血样,采用液相色谱-质谱联用(HPLC-MS/MS)法测定血浆中头孢呋辛浓度,用DAS3.2.8软件计算药动学参数,并用DAS3.2.8软件和SPSS19.0软件对其主要参数进行统计分析。结果 空腹与餐后的主要药动学参数如下: AUC_0-t分别为(11 402.8±3 556.7)和(18 565.7±2 917.9)ng·h·mL^-1,AUC_0-∞分别为(11 492.5±3 581.8)和(18 754.7±2 885.6)ng·h·mL^-1,ρ_max分别为(3 406.7±1 188.9)和(5 439.2±1 118.2)ng·mL^-1,t_max分别为(2.01±0.64)和(2.08±0.79)h,t_1/2分别为(1.66±0.38)和(1.60±0.60)h。用SPSS19.0软件对空腹和餐后给药的主要药动学参数进行统计分析,AUC_0-t、AUC_0-∞和ρ_max具有显著性差异(P<0.01),t_max与t_1/2无统计学意义(P>0.05)。ρ_max、AUC分别升高了59.7%和63.2%,t_max几乎不变。用DAS3.2.8软件进行等效性分析,AUC_0-t比值(餐后/空腹)的90%置信区间为137.6%~217.5%,AUC_0-∞比值(餐后/空腹)的90%置信区间为138.4%~217.3%,ρ_max比值(餐后/空腹)的90%置信区间为135.4%~207.6%,均不在80%~125%等效区间内。结论 高脂高热量饮食可显著提高头孢呋辛酯片在人体内的吸收程度,但不影响其吸收速度。
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  论著

  超高效液相色谱串联质谱法测定大鼠血浆中薯蓣皂苷元浓度

  常金花,刘喜纲,薛禾菲,张琳,刘沛,刘冰洋,付强,刘翠哲

  2017, 52(17): 1536-1541. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.17.012

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  目的 建立超高效液相色谱串联质谱法测定大鼠血浆中薯蓣皂苷元浓度。方法 以丹参酮ⅡA为内标。血浆经甲醇沉淀蛋白后,采用色谱柱为Phenomenex kinetex xb C₁₈(2.1 mm×50 mm,2.6 μm),以甲醇(含0.1%甲酸)(A)-0.1%甲酸(B)为流动相,梯度洗脱,流速为0.2 mL·min^-1,柱温为40 ℃,进样量为5 μL;以电喷雾(ESI)离子源,在正离子电离模式下,采用多反应监测(MRM)的扫描模式进行测定。薯蓣皂苷元和丹参酮ⅡA的MRM扫描离子对分别为m/z 415.2→271.1和m/z 295.1→249.1。结果 血浆中薯蓣皂苷元质量浓度在10~500 ng·mL^-1内线性关系良好(r=0.998 3);最低定量限为10 ng·mL^-1;准确度为96.1%~102.3%;日内和日间精密度均小于15%;平均提取回收率为73.8%~75.2%;基质效应为85.8%~91.7%。内标的平均提取回收率为83.8%,基质效应为92.4%。大鼠灌胃给予薯蓣皂苷元(100 mg·kg^-1)后,薯蓣皂苷元在大鼠体内的达峰浓度为(344.067±34.48)ng·mL^-1,达峰时间为(4.167±2.041)h,半衰期为(14.85±10.53)h,血药浓度-时间曲线下面积为(4 965.648±1 036.129)μg·h·L^-1。结论 该方法专属性强,样品处理方便,灵敏度高,检测时间短,适用于薯蓣皂苷元在大鼠体内的药动学研究。
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  论著

  免疫亲和柱净化-高效液相色谱质谱联用测定胶类中药中的黄曲霉毒素残留量

  励炯, 王姣斐,江海,邱红钰,诸葛陇

  2017, 52(17): 1542-1546. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.17.013

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  目的 建立胶类中药产品中的4种黄曲霉毒素残留量的免疫亲和柱净化-高效液相色谱-串联四级杆质谱(HPLC-MS/MS)检测方法。方法 以体积分数60%甲醇为溶剂提取,X-Brigde-C₁₈(3.0 mm×50 mm,3.5 μm)色谱柱分离,串联四级杆质谱仪检测,MRM模式进行定性定量分析检测阿胶、鹿角胶以及龟甲胶中的黄曲霉毒素B₁、B₂、G₁、G₂。结果 4种黄曲霉毒素质谱检测的线性范围宽,相关性好,r≥0.997 9;方法精密度以6次测定值的RSD表示,为1.2%~4.1%;方法回收率用3个浓度进行添加实验,回收率范围为77.3%~94.6%;定量限范围为0.5~0.8 μg·L^-1;日内精密度RSD(n=5)范围为1.1%~2.9%,日间精密度RSD(n=9)范围为1.5%~2.8%。结论 本方法专属性强,操作简单,快捷,可作为阿胶、鹿角胶以及龟甲胶中黄曲霉毒素定量定性的有效检测方法。
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  论著

  新型口服抗凝药物用于非瓣膜性房颤治疗有效性和安全性的Meta分析

  刘蕾,孙秀波,胡咏川,吕俊玲,李琼,夏路风

  2017, 52(17): 1547-1557. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.17.015

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  目的 系统评价新型口服抗凝药(达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班)用于非瓣膜性房颤治疗的有效性和安全性。方法 计算机检索截止2016年9月,在Pubmed, Embase, Medline, Cochrane, ClinicalTrials.gov, Web of Science, 中国知网、万方及维普数据库中检索关于新型口服抗凝药用于非瓣膜性房颤治疗的随机对照研究,根据纳入标准和排除标准对文献进行筛选和质量评价,使用Rev Man 5.3和Stata 13.1软件对数据进行网络Meta分析。结果 共纳入17篇随机对照研究,总计83 561例患者。网络Meta分析结果显示,新型口服抗凝药预防全因死亡率的作用按照由高至低依次排序为利伐沙班,阿哌沙班,依度沙班,达比加群酯;治疗卒中和体循环栓塞的作用按照由高至低依次排序为利伐沙班,达比加群酯,阿哌沙班,依度沙班;治疗缺血性卒中的作用按照由高至低依次排序为利伐沙班,阿哌沙班,达比加群酯,依度沙班;严重出血率按照由低至高依次排序为依度沙班,阿哌沙班,达比加群酯,利伐沙班;颅内出血率按照由低至高依次排序为达比加群酯,依度沙班,阿哌沙班,利伐沙班;心肌梗死率按照由低至高依次排序为利伐沙班,阿哌沙班,依度沙班,达比加群酯。所有结局指标的不一致性检测表明,直接比较与间接比较无显著的不一致性。异质性检验显示研究间不存在统计学异质性。结论 充分比较新型口服抗凝药的有效性、安全性及经济性,阿哌沙班排序最佳,可考虑首选。
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  论著

  《中国药典》2015年版残留溶剂测定法的应用

  刘颖,王志军,董欣,薛晶,朱凤昌,胡昌勤

  2017, 52(17): 1558-1562. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.17.016

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  目的 介绍如何应用《中国药典》2015年版四部通则0861残留溶剂测定法对药品中的残留溶剂进行测定。方法 以头孢硫脒的残留溶剂检测为例,探讨了在使用固定的残留溶剂检测方法不能有效测定样品中的残留溶剂时,如何应用《中国药典》2015年版四部通则0861的方法测定样品中的残留溶剂。结果 应用《中国药典》2015年版通则0861残留溶剂测定法,对不同生产厂家的头孢硫脒中的残留溶剂进行了全面准确的测定。结论 在固定的残留溶剂测定方法不能准确测定药品中的残留溶剂时,应用《中国药典》2015年版通则0861中的双柱定性方法可以快速、准确地鉴别出药品中未知的残留溶剂,针对待测样品建立准确的残留溶剂测定方法。
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  论著

  药品专利审查引入新药注册审查思路的可行性研究

  李慧,宋晓亭

  2017, 52(17): 1563-1568. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.17.017

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  目的 证成药品专利审查引入新药注册审查思路的可行性,构建药品专利审查与新药注册审查的衔接模式,以促进专利药品的上市、增加社会公众用药选择。 方法 对专利授权之“新颖性”、“创造性”、“实用性”审查标准与新药注册之“安全性”、“有效性”、“质量可控性”审查标准进行比较研究,寻找药品专利审查与新药注册审查的衔接点。结果与结论 “实用性”审查标准与新药注册之“安全性”、“有效性”、“质量可控性”标准之间存有较大的衔接空间。 药品专利的实用性审查标准可以合理参照药品注册审查标准,综合药品产业发展情况、专利权人利益、社会公众利益等因素进行动态调整。