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• 2016年, 51卷, 第3期
  刊出日期：2016-03-07

    

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  综 述

  小分子酪氨酸激酶抑制剂在癌症靶向治疗的研究进展

  宋艳宁, 张赫然, 尹东东, 宋丽明, 王杏林, 张艺卓, 陈永超

  2016, 51(3): 165-171. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.03.001

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  查阅国内外相关文献,根据不同作用靶点及相关癌症将已经成功上市和处于研发阶段的酪氨酸激酶抑制剂进行分类整理与总结,综述小分子酪氨酸激酶抑制剂的研究进展。小分子酪氨酸激酶抑制剂通过特异性地与胞内酪氨酸激酶催化区结合,抑制其催化活性,阻断细胞增殖信号,一些已应用在癌症治疗或处于临床开发的各个阶段,具有良好的应用前景。
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  二代抗精神病药物介导脂代谢紊乱的机制研究进展

  刘雪梅,王伯初,邓超,李彦杰,胡昌华

  2016, 51(3): 172-176. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.03.003

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  二代抗精神病药物(the second-generation antipsychotic drugs, SGAs)的长期使用易导致患者体重增加、肥胖及其他代谢性疾病,进而引发心脑血管并发症、增加早逝风险。二代抗精神病药物介导的脂代谢紊乱是代谢综合征发展的关键环节。笔者就近年来的文献报道和研究结果,以肝脏、白色脂肪等外周组织中SREBPs/AMPKα/PPAR通路调控及胰岛素抵抗为切入点,综述了二代抗精神病药物介导脂代谢紊乱的相关机制。
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  纳米凝胶载体系统的研究进展

  李霏霏, 张娜

  2016, 51(3): 177-182. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.03.005

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  纳米凝胶具有粒径小、血液循环时间长、生物相容性好、生物可降解、载药量高等优点。通常用于制备纳米凝胶的载体材料有聚丙烯酸及聚丙烯酰胺类、普朗尼克类、聚多糖类高分子材料及其衍生物,可通过基于氨基的交联、“click”反应交联、物理交联、光交联、多相单体聚合等方法形成纳米凝胶。纳米凝胶作为一种理想的新型给药系统在化疗药物、蛋白类药物及基因的递送等方面显示出广阔的应用前景。笔者参考近期相关文献,对纳米凝胶的常用载体材料,制备方法及应用进行整理与总结。
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  绿色荧光蛋白-流感病毒血凝素蛋白-宫颈癌细胞特异性穿膜肽融合蛋白的表达及其体外穿膜活性分析

  王琥, 柳长柏

  2016, 51(3): 183-187. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.03.007

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  目的 获得具备从内含体逃逸的宫颈癌特异性穿膜肽GFP-HA-PTP融合蛋白,探讨其在宫颈癌细胞中的靶向穿膜效应。方法 构建pET15b-GFP-HA-PTP融合原核表达质粒,并转化大肠杆菌BL21,经IPTG诱导和NI-NTA树脂纯化得到融合蛋白,经Western blotting分析确认后,于荧光显微镜下观察GFP-HA-PTP的靶向穿膜活性。结果 大肠杆菌高效表达了经Western blot鉴定正确的FP-HA-PTP融合蛋白,且此融合蛋白能够靶向宫颈癌细胞株Siha和Caski,并高效地从内含体中逃逸进入胞浆。结论 GFP-HA-PTP融合蛋白能够高效靶向穿膜进入培养宫颈癌细胞。
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  构建慢病毒-VEGF₁₆₅载体及其转染脂肪干细胞后表达的研究

  焦自钊,薛武军,田晓辉,李杨,郑瑾

  2016, 51(3): 188-196. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.03.008

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  目的 应用反转录-聚合酶链反应技术克隆目的基因,构建慢病毒-血管内皮生长因子₁₆₅(VEGF₁₆₅)载体,转染脂肪组织来源的干细胞(adipose tissue derived stem cells,ADSCs),并验证VEGF₁₆₅蛋白的体内、外表达。方法 应用RT-PCR技术克隆目的基因VEGF₁₆₅片段,并克隆于慢病毒骨架质粒pLVX-EF1α-IRES2-AcGFP1中,构建慢病毒载体pLVX-EF1α-VEGF₁₆₅-IRES2-AcGFP1,菌落PCR及测序分析加以鉴定。慢病毒载体主体质粒pLVX-EF1α-VEGF₁₆₅-IRES2-AcGFP1,辅助质粒gag-pro、vpr-pol、Tet-Off、tat-IRES-rev和包膜质粒env(VSV-G)共转染Lenti-X 293T细胞,包装慢病毒载体并测定滴度。胶原酶消化法分离、培养ADSCs,形态学、免疫荧光及多向分化鉴定。包装后的慢病毒载体转染ADSCs,免疫荧光、ELISA鉴定VEGF₁₆₅在ADSCs中的体外表达。转染VEGF₁₆₅的ADSCs体内注射,ELISA鉴定VEGF₁₆₅的体内表达。结果 成功克隆了目的基因VEGF₁₆₅片段,构建的慢病毒载体pLVX-EF1α-VEGF₁₆₅-IRES2-AcGFP1经菌落PCR鉴定存在目的基因VEGF₁₆₅片段,测序分析证实与Genbank报道的VEGF₁₆₅基因序列完全一致。六质粒共转染Lenti-X 293T细胞后,荧光显微镜下可见大量绿色荧光。包装后慢病毒测定滴度为1×10⁸ TU·mL^-1。培养的ADSCs经形态学、免疫荧光及多向分化鉴定,符合文献报道的ADSCs特点。慢病毒载体转染ADSCs后经免疫荧光验证约90%ADSCs可表达VEGF₁₆₅,同时ELISA也证明VEGF₁₆₅在体内、外稳定高效表达。结论 经RT-PCR法克隆目的基因,成功构建了表达VEGF₁₆₅基因的慢病毒载体,转染ADSCs后可在体内、外稳定表达VEGF₁₆₅。
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  基于超高效液相色谱偏最小二乘判别分析法建立鉴别大黄真伪及种属预测模型的方法

  陈安珍, 蒋万枫, 袁航, 孙磊, 吴爱英, 李新荣, 马双成

  2016, 51(3): 197-202. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.03.009

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  目的 本实验提出了一种大黄药材及饮片类别鉴定预测模型的构建方法,预测模型包括真伪预测及种属预测2个模型。方法 样品经甲醇超声提取,超高效液相色谱法(UPLC)分离,DAD检测器多波长检测。经MPP多变量统计分析软件处理、筛选,通过揭示不同大黄成分的差异性和共性的变化,基于偏最小二乘判别分析法(PLS-DA)建立了正品与非正品大黄预测模型及区分3种正品大黄的预测模型。结果 2个模型经验证均具有100%的识别和预测准确性。采用建立的模型对15个未知大黄样本进行了分类预测,预测结果置信度均大于0.57。结论 基于UPLC指纹图谱结合PLS-DA建立的高精度统计学类别预测模型,整体性强,结论可靠,为大黄药材及饮片的真伪鉴别、基源种属鉴别提供了快捷、易行、可靠的依据。
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  淡豆豉化学成分及其体外促成骨细胞增殖活性研究

  冯薇,刘敏彦,李琛,田宇柔,赵丽军,牛蓓,王鑫国,牛丽颖

  2016, 51(3): 203-206. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.03.011

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  目的 研究淡豆豉 (Semen Sojae Praeparatum) 的化学成分及其促进大鼠颅骨细胞增殖的活性。方法 采用反复硅胶柱色谱、MCI和Sephadex LH-20柱色谱等方法进行分离纯化,并通过化合物的理化性质和波谱数据进行结构鉴定。采用MTT法考察化合物对大鼠颅骨细胞增殖的作用。结果 分离得到12个化合物,其中7个黄酮化合物:大豆苷(1),大豆苷元(2),染料木素(3),染料木苷(4),黄豆黄素(5),黄豆黄苷(6),芹菜素(7);3个甾类化合物:β-谷甾醇(8),豆甾醇(9),菜油甾醇(10);2个小分子芳香化合物:丁香醛(11),丁香酸(12)。结论 化合物5~11均为首次从淡豆豉中分离得到。5个异黄酮类化合物具有一定的促成骨细胞增殖活性,且在1×10^-9~1×10^-6mol·L^-1内细胞增殖呈现明显的剂量依赖,3个黄酮苷元(大豆苷元、染料木素、黄豆黄素)的促成骨细胞增殖活性优于2个黄酮苷(大豆苷、染料木苷)。
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  一种萘酰亚胺-多胺缀合物对人肝癌HepG2细胞的杀伤作用

  刘英杰, 王玉霞, 李骞, 谢松强, 王超杰

  2016, 51(3): 207-212. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.03.012

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  目的 研究一种萘酰亚胺-多胺缀合物对人肝癌HepG2细胞的杀伤作用,并探讨其作用机制。方法 以体外培养的人肝癌HepG2细胞为研究对象,噻唑蓝法检测细胞毒性,AO/EB/Hochest 33342染色观察细胞凋亡形态,DCFH-DA检测HepG2细胞内ROS变化,Rh123染色检测线粒体膜电位变化,免疫荧光法检测caspase-9,PARP-1表达,PI染色分析细胞周期变化,流式细胞术分析细胞凋亡率。结果 噻唑蓝法显示,该萘酰亚胺-多胺缀合物呈剂量依赖性抑制HepG2细胞增殖,48 h的IC₅₀为17.28 μmol·L^-1, 24 h的IC₅₀为29.71 μmol·L^-1,10 μmol·L^-1该萘酰亚胺-多胺缀合物作用48 h后:细胞内活性氧簇、caspase-9荧光强度均显著升高(P<0.01,n=20),Rh123、PARP-1荧光强度显著减低(P<0.01,n=20);细胞增殖阻滞在S期;25 μmol·L^-1萘酰亚胺-多胺缀合物作用细胞48 h后,高内涵活细胞成像系统可见细胞核固缩呈圆珠状凋亡特征,流式细胞术显示细胞早期凋亡率为33.13%,晚期凋亡率为30.99%。结论 该萘酰亚胺-多胺缀合物对HepG2细胞具有较强的促凋亡作用,其机制与升高细胞内ROS水平,降低线粒体膜电位,进而活化caspase-9,通过线粒体途径诱导细胞凋亡有关,另外,该萘酰亚胺-多胺缀合物还通过下调PARP-1表达而发挥促凋亡作用。
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  红花黄色素对冈田酸诱导的人神经母细胞瘤SH-SY 5Y细胞Tau蛋白磷酸化的调节作用研究

  马勤, 阮影影, 施晓萌, 王志祥, 胡艳丽

  2016, 51(3): 213-217. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.03.013

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  目的 探讨红花黄色素(safflower yellow, SY)对冈田酸(okadaic acid, OA)诱导SH-SY 5Y细胞高磷酸化水平的调节作用及可能机制。方法 SH-SY 5Y细胞给予红花黄色素(0.01、0.1、1 g·L^-1)处理,4 h后给予冈田酸 80 nmol·L^-1处理48 h,利用MTT法测定红花黄色素对冈田酸损伤的SH-SY 5Y细胞存活率的影响。Hoechst 33342染色法观察红花黄色素对冈田酸诱导的SH-SY 5Y细胞损伤中凋亡的影响。Western blot检测红花黄色素对冈田酸诱导的SH-SY 5Y细胞中p-tau(T205、S199)、总GSK-3β 和PP2A的表达。结果 红花黄色素可明显增加冈田酸损伤的SH-SY 5Y细胞的生存率,Hoechst 33342染色显示红花黄色素可显著减少冈田酸损伤的SH-SY 5Y细胞的凋亡细胞个数。Western blot检测结果显示,p-tau(T205、S199)位点tau蛋白含量增加,红花黄色素能够显著降低tau蛋白的含量, 红花黄色素能够增加PP2A的表达和降低GSK-3β表达。结论 红花黄色素对冈田酸损伤的SH-SY 5Y细胞具有一定保护作用,并可能通过调节tau蛋白上游激酶和磷酸酶的蛋白表达而降低tau蛋白磷酸化水平。

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  艾塞那肽长效微球的制备工艺及体外释放研究

  傅军霞, 王代丰, 周华, 邹佳, 周三云, 蒋朝军

  2016, 51(3): 218-223. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.03.014

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  目的 开发样品制备批量易于放大的艾塞那肽长效微球制备工艺,及快速评价微球体外释放性质的方法。方法 以高剪切乳化结合高压均质法制备初乳,并采用复凝聚法制备微球。工艺中初乳与凝聚液混合的步骤采用易工艺放大的静态混合法。采用将体外释放温度由37 ℃提高至45 ℃来加速评价微球中药物释放速度。结果 采用高压均质法可将初乳粒径控制在约200 nm以下,形成的微球中药物包封率大于96.8%,1 h药物突释量小于0.5%。当制备微球的批量放大5倍时,所得微球的性质与小批量样品一致。体外释放研究显示,在37 ℃条件下,经过约17 d的延滞期后,药物可持续释放近4周。在45 ℃加速条件下,药物释放速度是37 ℃下的2.5倍,且释放曲线与37 ℃下基本一致,可通过加速条件快速评价微球的体外释放情况。结论 以静态混合器对初乳和凝聚液进行混合来制备艾塞那肽长效微球,样品制备批量易于放大,易于实现产业化。通过加速条件可快速评价微球的体外释放性质。
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  水分对阿莫西林克拉维酸钾颗粒稳定性的影响

  薛晶,朱克旭,崇小萌,王琰,胡昌勤

  2016, 51(3): 224-229. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.03.016

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  目的 根据颗粒剂的制剂特点,探讨水分(包括水分含量和水分活度)对阿莫西林克拉维酸钾颗粒稳定性的影响;并以稳定性为指针,揭示阿莫西林克拉维酸钾颗粒在制剂过程中的关键质量控制属性。方法 通过高湿加速稳定性实验[实验温度(25±2)℃;相对湿度(75±5)％],考察阿莫西林克拉维酸钾颗粒的水分、含量、有关物质、晶型特征等。结果 阿莫西林克拉维酸钾颗粒的稳定性与样品的水分活度呈正相关,与样品的水分含量关系不大,水分活度低的样品的稳定性高。结论 阿莫西林克拉维酸钾颗粒的关键质控属性是水分,关键工艺参数是水分活度。
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  高效液相色谱法测定大花红景天野生与组培品种中5种主要活性成分

  崔晋龙, 郭婷婷, 王梦亮

  2016, 51(3): 230-233. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.03.017

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  目的 建立高效液相色谱法测定大花红景天的野生品种、愈伤组织、组培苗及与真菌共生苗中5种主要活性成分的方法。 方法 采用Thermo-C₁₈柱(4.6 mm × 250 mm,5 μm),流动相为甲醇-水(32∶68)洗脱,进样量10 μL,体积流量0.8 mL·min^-1,柱温30 ℃,分段检测波长:0~13 min 277 nm、13~60 min 250 nm。 结果 红景天苷、酪醇、络塞琳、洛塞维和络塞分别在2.80～280.00 μg·mL^-1(r=0.999 8)、2.80～280.00 μg·mL^-1 (r=0.999 7)、1.20～120.00 μg·mL^-1(r=0.999 6)、1.60～160.00 μg·mL^-1(r=0.999 7) 、1.20～120.00 μg·mL^-1 (r=0.999 7)与峰面积呈良好线性关系,加样回收率为99.32%～100.45%。结论 该方法用于大花红景天的野生、愈伤组织、组培等材料的含量测定提供方便、可靠的手段。
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  全球妊娠期用药危险性分级系统的比较分析

  张川, 张伶俐, 王晓东, 刘丹, 李佳莲, 肖丹

  2016, 51(3): 234-238. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.03.018

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  目的 通过比较分析全球现有的3个妊娠期用药危险性分级,为妊娠期合理用药提供证据。方法 检索美国食品药品监督局(US Food and Drug Administration,FDA)、澳大利亚药品评估委员会(Australian Drug Evaluation Committee, ADEC)和瑞典(Swedish Catalogue of Approved Drugs, FASS)3个妊娠期用药危险性分级,描述性分析3个分级在定义、药物各级分布、共有药物分级情况以及3目录差别大药物的异同。结果 ①FDA采用药物使用的动物研究和人类观察研究说明在妊娠期使用的安全性,ADEC和FASS分级相似,使用人类使用经验和动物研究说明药物在妊娠期使用的安全性;②3个目录共有3 167种药物,其中FDA分级有1 113种,ADEC分级有1 232种,FASS分级有983种,ADEC和FASS目录的A级药物多于FDA;③个目录共有367个药物重合,分别占FDA目录的33.0%,ADEC 目录的29.8%,FASS目录的37.3%,ADEC和FASS分级目录的分布较为相似,但与FDA分级在A和X级药物的差别大;④3个目录差别大的药物集中于FDA分级中X级和C级。结论 全球现有的3个妊娠期用药危险性分级差别大,不能仅用分级评估妊娠期用药危险性。
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  1例洛氏普雷沃菌的抗感染治疗病例分析

  曹媛, 闫佳佳, 吴海燕, 夏延哲

  2016, 51(3): 239-241. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.03.020

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  目的 通过协助临床医师诊治1例洛氏普雷沃菌感染,探讨临床药师在药物治疗中的作用。方法 临床药师通过认真分析患者的病情,详细询问过敏史,根据药敏试验结果,查阅国内外文献,在抗菌药物的选择、药学监护和患者出院后的用药教育等方面,为患者制订抗感染治疗方案提供建议。结果 临床药师提出的治疗方案被医师采纳,患者经治疗后病情明显好转。结论 临床药师利用自身的药学知识优势,可协助医师制订安全、有效的治疗方案,体现临床药师的价值。
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  中国2型糖尿病患者应用门冬胰岛素30与甘精胰岛素的成本-效果分析

  吴晶, 贺小宁, 刘艳辉

  2016, 51(3): 242-247. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.03.021

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  目的 评价中国2型糖尿病患者使用每日1次门冬胰岛素30与甘精胰岛素的长期成本-效果。方法 采用公开发表且经过验证的IMS CORE糖尿病模型,模拟两组患者长期生存(30年)获得的生命年(LYs)、质量调整生命年(QALYs)和所花费的直接医疗成本,并进行成本-效果分析。患者的基线特征、治疗方案和临床效果数据来源于Easymix临床试验(临床试验注册号:NCT01123980)和其他文献。降糖治疗成本基于Easymix研究中国亚组的胰岛素和口服降糖药剂量以及发改委最高零售限价计算获得。糖尿病疾病管理成本和并发症成本来自2011年中国9个城市20家医院的调查数据,并利用居民消费价格指数(CPI)将其调整到2013年的水平。效用数据也来源于公开发表的文献。采用3%的年贴现率对成本和健康产出进行贴现。对贴现率、研究时限及降糖治疗成本等关键因素进行单因素敏感度分析,采用蒙特卡洛模拟进行概率敏感度分析。结果 门冬胰岛素30组患者与甘精胰岛素组患者相比,LYs增加了0.11年(13.72年 vs 13.60年),QALYs增加了0.10年(9.66年 vs 9.56年),总成本降低了46 809元(197 496元 vs 244 305元),是具有经济性的绝对优势方案。敏感度分析进一步验证了此结果的稳健性。结论 与使用甘精胰岛素相比,使用门冬胰岛素30可以获得更长的生命年和质量调整生命年,且直接医疗成本更低,是一种成本节约的治疗方案。

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  基于药品审评审批改革的药品上市许可转让程序构建研究

  尤晓敏, 宋洋, 杨悦

  2016, 51(3): 248-252. https://doi.org/10.11669/cpj.2016.03.022

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  目的 为设计上市许可制度中的许可转让程序提供建议。方法 通过查阅文献及国内外法规,分析美欧日药品上市许可转让要素及程序。结果 欧盟对药品上市许可转让实行审批制,美国和日本不对其进行审批,而是分别要求转让双方提交信息或受让方提交转让通知,三种管理方式均关注受让方与转让方责任交接的时间点、受让方承担上市许可持有人责任的承诺及药品相关资料的转移。 结论 我国在设计药品上市许可转让程序时应注意把握转让实质,实行简单的审批制,且监管部门在转让申请前及转让过程中与转让双方及时沟通。