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• 2012年, 47卷, 第15期
  刊出日期：2012-08-21

    

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  综述
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综述
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  综述

  创新药的心脏安全性评价与全面QT研究

  郭京川，李海燕

  2012, 47(15): 1185-1188.

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  目的 心脏安全性评价是创新药早期临床研究中最重要也是难度最大的环节之一，全面QT研究是我国创新药早期临床研究中亟待解决的技术难题，笔者就全面QT研究中一些关键问题进行讨论，希望能为我国开展创新药全面QT研究提供参考和借鉴。方法 查阅人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）针对全面QT研究颁布的E14指南以及欧美关于全面QT研究设计和实施的相关文献。结果与结论 当前全面QT研究的设计和实施逐渐趋于标准化，其中研究时机、研究设计、心电图采集与分析技术是全面QT研究的关键；建立标准化的血药浓度-QT分析方法是当今探讨的热点；关于抗肿瘤药物及大分子药物的QT间期延长风险评估仍未达成共识，需要更深入的探索研究。
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  综述

  基于果糖1，6-二磷酸酯酶结构设计的药物研究进展

  杨琼，王翠玲，黄新炜，刘建利

  2012, 47(15): 1189-1193.

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  目的 果糖1，6-二磷酸酯酶是内源性葡萄糖产生过程中的限速酶，该酶在胰岛素缺乏和胰岛素抵抗的动物模型中体现出控制血糖的重要性，近年来基于果糖1，6-二磷酸酯酶的结构设计出了许多小分子抑制剂，笔者对该领域的研究进展和趋势进行归纳和总结，为开展相关研究提供借鉴。方法 通过检索和归纳文献，总结基于酶结构药物设计的思路并综述其抑制剂的设计合成进展。结果 报道的小分子抑制剂有望成为2型糖尿病的有效治疗药物，相关研究方法科学、高效。结论 基于酶结构的药物设计可以提高药物发现的效率，应用前景广阔。
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  论著

  玉足海参中具有细胞毒活性的三萜皂苷成分研究

  韩华，易杨华，张文，王晓华，潘敏翔，李玲

  2012, 47(15): 1194-1198.

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  目的 研究玉足海参（Holothuria leucospilota）具有生物活性的三萜皂苷类成分。方法 应用大孔树脂柱色谱、正相硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱和HPLC对玉足海参体内三萜皂苷活性成分进行分离纯化，根据化合物的理化性质和波谱数据鉴定其结构。结果 分离并鉴定了3个三萜皂苷类化合物，分别为：leucospilotaside D (1)、holothurin B (2) 和holothurin B₂ (3)。 化合物1~3对人宫颈癌细胞HeLa，人胃癌细胞BEL-7402和人乳腺癌细胞MCF-7的抑制率较强。结论 化合物1为首次从玉足海参中分离得到。3个化合物均显示显著的体外细胞毒活性。
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  论著

  福建金线莲种子萌发及幼苗培养研究

  罗安雄，孟志霞，陈晓梅，郭顺星

  2012, 47(15): 1199-1203.

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  目的 了解不同培养基对福建金线莲种子萌发以及幼苗生长的影响。方法 比较6种基本培养基对福建金线莲种子萌发的影响，观察并统计种子萌发率；利用正交设计研究萘乙酸(NAA)、6-苄基腺嘌呤(6-BA)对福建金线莲种子萌发形成的幼苗叶片数、茎节数、根数、根长度、株高、鲜重等的影响。结果 不同基本培养基对福建金线莲种子萌发及原球茎分化效果不同，种子在MS培养基上萌发率最高，达60.38%，原球茎在1/2MS培养基上分化成幼苗效果最好；不同植物激素组合对福建金线莲幼苗生长影响无显著性差异，1/2MS+NAA 1.0 mg·L^-1 +6-BA 2.0 mg·L^-1效果较好。结论 适宜的培养基能够促进福建金线莲种子的萌发与幼苗生长。
药物与临床
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  药物与临床

  静脉滴注骨瓜提取物注射液致严重过敏反应1例

  林丽美许招懂，姚江雄，刘菊妍，李春，王智民

  2012, 47(15): 1207-1207.

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  目的 建立高效液相色谱法同时测定中药夏枯草中特征成分异迷迭香酸苷（salviaflaside）和迷迭香酸含量的测定方法。方法 采用HPLC测定夏枯草中异迷迭香酸苷和迷迭香酸的含量。以Agilent Eclipse XDB-C₁₈(4.6 mm×250 mm，5 μm)为色谱柱，以乙腈（A）-1.0%醋酸水（B）为流动相系统梯度洗脱，流速为1.1 mL·min^-1，检测波长319 nm，柱温30 ℃，进样体积10 μL。结果 异迷迭香酸苷和迷迭香酸分别在0.006 7~4.2 μg和0.047~9.4 μg内呈良好的线性关系，回收率分别为99.99%和100.2%，RSD分别为1.13%和1.64%；所测夏枯草样品中异迷迭香酸苷的含量大于0.01%，迷迭香酸的含量大于1%。结论 本法简单、快捷、准确，可用于夏枯草药材中特征成分异迷迭香酸苷和迷迭香酸含量的测定，为夏枯草的质量控制提供参考。
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  黄芩素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶特异性代谢对于其肝代谢的预测

  周琼，周娟，刘中秋，夏笔军

  2012, 47(15): 1208-1211.

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  目的 测定黄芩素的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶特异性代谢指纹谱，运用尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢速率、动力学特征预测该化合物在人体肝微粒体中的代谢行为。方法 采用12种人源尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶以及人肝微粒体，在体外测定黄芩素代谢速率及代谢动力学特征。结果 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶特异性代谢指纹谱表明尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A9是对黄芩素代谢最快的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶同工酶。代谢动力学研究及动力学参数比较结果显示，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A9可能是负责黄芩素肝代谢的主要同工酶。相关性研究结果同样明确显示，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶酶特异性代谢可对黄芩素在人体肝微粒体中的代谢情况进行预测。结论 黄芩素主要由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A9代谢，其尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶特异性代谢指纹谱、代谢动力学特征可用于预测黄芩素在肝微粒体中的代谢速率及代谢特征。
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  论著

  灯盏乙素乙酯的体外脑缺血神经保护活性及其作用机制

  盛艳梅，张静，孟宪丽，罗维早，张艺

  2012, 47(15): 1212-1215.

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  目的 考察灯盏乙素结构修饰物灯盏乙素乙酯的透血脑屏障性能，对脑神经细胞的保护作用，并探讨其作用机制。方法 采用体外血脑屏障模型，结合HPLC技术评价药物的透血脑屏障能力，采用体外原代培养大鼠大脑皮层神经细胞，结合噻唑蓝法测定细胞存活率，采用激光共聚焦技术评价药物对谷氨酸、氯化钾诱导细胞内钙超载的影响。结果 与对照组比较，灯盏乙素乙酯对血脑屏障的透过率可达86.9%，能明显提高细胞存活率（P
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  论著

  衍生颗粒对去势雄性大鼠性功能及性器官的影响

  安君，魏凤玲，赵莉，刘峻瑒，崔刚

  2012, 47(15): 1216-1218.

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  目的 观察衍生颗粒对去势雄性大鼠性功能及性器官生长发育的影响。方法 采用去势动物模型，测定阴茎勃起潜伏期、勃起持续时间、包皮腺、前列腺、精囊腺、提肛肌等性器官重量，观察衍生颗粒对去势雄性大鼠性功能及性器官生长发育的影响。结果 衍生颗粒大剂量组可以缩短去势雄性大鼠阴茎勃起潜伏时间，延长勃起持续时间，中剂量组及小剂量组对去势雄性大鼠的阴茎勃起时间则无显著影响。衍生颗粒各剂量组对去势雄性大鼠的性腺均未见显著影响。结论 衍生颗粒可以缩短去势雄性大鼠阴茎勃起的潜伏期，延长勃起持续时间，但对性腺无显著影响。本实验结果为其临床应用提供了实验依据。
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  论著

  卡托普利脉冲微丸制备及大鼠体内药动学研究

  陈洪轩，游国叶 ，陈志鹏，崔新刚

  2012, 47(15): 1219-1222.

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  目的 研究卡托普利脉冲缓释微丸（简称Cap脉冲微丸）在Wistar大鼠体内的药动学。方法 制备卡托普利脉冲缓释微丸，采用RP-HPLC测定12只Wistar大鼠口服复方卡托普利脉冲缓释微丸胶囊及复方卡托普利片后在不同时间血浆中卡托普利的浓度，通过DAS2.1程序计算药动学参数。结果 大鼠体内时滞时间为4.75 h，与普通片剂相比，具有明显时滞，达峰时间明显延长（9.67 h），相对生物利用度（117.29±46.87）%。结论 卡托普利脉冲缓释微丸在体内外经明显的时滞后均能缓慢释放，可达到睡前服药，凌晨发挥药效的目的。
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  论著

  肺部吸入微球致大鼠急性肺损伤的初步研究

  李艳贞，张志荣，林燕，王成港

  2012, 47(15): 1223-1226.

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  目的 对吸入微球的肺部安全性进行初步研究。方法 通过考察肺组织的病理变化、肺泡灌洗液成分分析评估微球的初步安全性，探讨微球致肺损伤的机制。 结果 经肺给予微球后可引起肺部的病理损伤，并表现出剂量依赖性。与正常大鼠相比，给药组肺泡灌洗液中各成分均有所升高。病理表现为以细支气管为中心的炎症反应，粒细胞浸润，毛细血管扩张充血、通透性增加，肺间质水肿以及肺上皮细胞损伤。结论 吸入微球可致大鼠肺损伤，应对该给药系统的安全性给予高度关注，建立完善的评价体系。
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  论著

  环孢素A生物黏附性纳米脂质载体的制备及在家兔眼部组织分布研究

  肖衍宇，鲍晓，沈洁，平其能，陈志鹏

  2012, 47(15): 1227-1232.

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  目的 制备适于眼部给药的环孢素A生物黏附性纳米脂质载体，考察其在家兔眼组织的分布情况，并进行眼局部刺激性研究。方法 采用熔融-乳化法制备纳米脂质载体，与生物黏附性材料泊洛沙姆407（P407）溶液混合后，得到泊洛沙姆407纳米脂质载体。运用激光粒度仪测定粒径，透射电镜观察形态，流变仪测定黏度，动态透析法研究其在人工泪液中的释药行为，HPLC测定泊洛沙姆407纳米脂质载体在家兔眼部各组织中不同时间点药物浓度，以未加入泊洛沙姆407的纳米脂质载体(CsA-NLC)及药物油滴眼液作对照，采用线性梯形法计算参数。利用家兔研究其眼局部刺激性。结果 泊洛沙姆407纳米脂质载体多为类球形粒子，泊洛沙姆407包覆于纳米脂质载体的外表，其平均粒径（41.2±0.2）nm，Zeta电位(-15.2±0.21) mV，属于非牛顿流体。体外释放表明，泊洛沙姆407纳米脂质载体具有明显的缓释特征，且体外释药行为符合单指数分布模型。含6.0%泊洛沙姆407的泊洛沙姆407纳米脂质载体在角膜、房水、虹膜的AUC_{0-24 h}分别是油滴眼液的10.75、4.45和4.62倍，是环孢素A纳米脂质载体的2.77、1.22和1.54倍，MRT分别是油滴眼液的3.28、2.26和3.46倍，是环孢素A纳米脂质载体的1.69、1.50和1.62倍。泊洛沙姆407纳米脂质载体对家兔眼部无刺激性。结论 泊洛沙姆407纳米脂质载体可延长药物在眼部的作用时间，显著提高药物在眼部各组织中的浓度，减少刺激性，作为眼部给药载体具有良好的应用前景。
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  论著

  伊立替康在免疫性肝损伤大鼠体内的药动学特征研究

  徐艳娇，向道春，高萍，李喜平，张程亮，刘东

  2012, 47(15): 1233-1236.

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  目的 探讨伊立替康(CPT-11)在免疫性肝损伤大鼠体内的药动学特征。方法 采用腹腔注射卡介苗（BCG）和脂多糖（LPS）建立大鼠免疫性肝损伤模型。模型组和正常对照组分别尾静脉注射伊立替康(20 mg·kg^-1)，于给药后不同时间点采血，采用HPLC测定血浆中伊立替康和代谢产物SN-38的浓度，计算药动学参数。结果 与正常大鼠相比，免疫性肝损伤大鼠体内伊立替康的AUC_{0-24 h} 、AUC_0-∞和ρ_max显著增加(P
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  论著

  串联质谱法研究文拉法辛及其主要代谢物的药动学

  张军，陈玟，居文政，刘芳

  2012, 47(15): 1237-1241.

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  目的 建立同时测定人血浆中文拉法辛（Ven）和O-去甲基文拉法辛（ODV）的串联质谱方法，研究男性健康志愿者单剂量服用盐酸文拉法辛胶囊，原形药文拉法辛和代谢产物O-去甲基文拉法辛体内药动学行为，评价生物等效性。方法 22名健康受试者采用随机分组自身交叉对照试验设计，二周期分别口服受试制剂和参比制剂盐酸文拉法辛胶囊50 mg，用LC-MS-MS联用法同时测定给药后不同时间点血浆中文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的经时血药浓度，采用BAPP软件计算其药动学参数和评价生物等效性。结果 血浆样品经蛋白沉淀，在选定的色谱/质谱条件下文拉法辛、O-去甲基文拉法辛与内标及血浆杂质分离良好，文拉法辛、O-去甲基文拉法辛分别在1.99~510 μg·L^-1（r=0.999 7）和1.99~510 μg·L^-1（r=0.9997）内线性良好；相对回收率在92.2％~105.9％，日内和日间RSD均小于10.5%。受试制剂和参比制剂的文拉法辛主要药动学参数：tmax分别为（2.2±0.7）和（1.9±0.8） h，ρ_max分别为（68.90±23.82）和（69.81±23.73） μg·L^-1；t1/2分别为（5.0±1.1）和（4.9±1.6）h；AUC_0-24分别为（547.91±288.66）和（592.70±330.70）μg·L^-1·h。O-去甲基文拉法辛主要药动学参数：tmax分别为（3.8± 1.8）和（4.0± 1.6）h，ρ_max分别为（73.88±21.18）和（73.96± 22.09） μg·L^-1；t1/2分别为（8.7±1.8）和（8.9±1.9）h；AUC_0-48分别为（1 224.41±239.46）和（1 243.53±287.19）μg·h·L^-1；文拉法辛、O-去甲基文拉法辛相对生物利用度分别为（107.8±22.0）%和（99.6±10.7）%。结论 用LC-MS-MS同时测定血浆中文拉法辛、O-去甲基文拉法辛浓度，样品处理简单快速，杂质无干扰，定量限低，重复性好，准确度高。两制剂的文拉法辛、O-去甲基文拉法辛的主要药动学参数之间无明显差异，经方差分析和检验， 证明两制剂生物等效。
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  论著

  反相高效液相色谱法同时测定夜明颗粒中肉桂酸、桂皮醛、丹皮酚、23-乙酰泽泻醇B、苍术素醇和苍术素的含量

  姚慧敏 ，姚慧娟 ，李三鸣，王森辉

  2012, 47(15): 1242-1245.

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  目的 建立夜明颗粒中肉桂酸、桂皮醛、丹皮酚、23-乙酰泽泻醇B、苍术素醇和苍术素的含量测定方法。方法 采用反相高效液相色谱法，色谱柱为Agilent Eclipse XDB-C₁₈（4.6 mm×250 mm，5 μm）；乙腈-0.3%磷酸梯度洗脱，检测波长240 nm，流速1.0 mL·min^-1，柱温30 ℃。结果 肉桂酸、桂皮醛、丹皮酚、23-乙酰泽泻醇B、苍术素醇和苍术素分别在0.309 6～2.322 、10.24～76.8 、37.36～280.2 、0.512 8～3.846 、1.612～12.09 、10.26～76.95 μg·mL^-1内与峰面积呈良好的线性关系，其线性回归方程分别为：ρ=0.005 5A+0.008 3(r=0.999 6 )，ρ=0.025 5A+0.133 6(r=0.999 9)，ρ=0.040 8A+0.664 3(r=0.999 7)，ρ=0.003 3A+0. 017 1 (r=0.999 9 )，ρ=0.016 3A+0.107 5(r=0.999 8)，ρ=0.022 9A+0.088 4 (r=0.999 9)，加样回收率(n=9)分别为100.1%、99.8%、100.7%、99.3%、100.4%和100.5%。结论 该方法操作简便、快速，准确度高，重复性好，稳定可靠，可作为夜明颗粒质量控制的方法。6
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  论著

  高效液相色谱梯度洗脱法同时测定复方间苯二酚乳膏中两组分含量

  万芳友

  2012, 47(15): 1246-1249.

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  目的 建立高效液相色谱梯度洗脱法同时测定复方间苯二酚乳膏中间苯二酚和醋酸曲安奈德含量的方法。方法 使用ZORBAX Eclipse XDB-C₁₈（4.6 mm×250 mm，5 μm），流动相为乙腈（A）-0.5%醋酸铵溶液（B），进行梯度洗脱，0～3 min (25% A)，3～5 min (25% A～55% A)，5～15 min (55% A)，柱温40 ℃，流速1.0 mL·min^-1，检测波长240 nm。结果 间苯二酚和醋酸曲安奈德的线性范围分别为： 103.18~515.90 μg·mL^-1(r=1.000 0)，1.336~6.680 μg·mL^-1(r=0.999 4)；平均回收率分别为99.3%，99.1%；RSD分别为0.62%，0.73%。结论 该方法简便，快速，准确，用于实际样品的测定，结果满意。
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  论著

  高效液相色谱法同时测定多维元素片中的维生素B₂和叶酸

  车宁，梁晓丽，邹金凯，金鹏飞，胡欣，邹定

  2012, 47(15): 1250-1253.

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  目的 应用高效液相色谱建立多维元素片中维生素B₂和叶酸的同时测定方法。 方法 以0.5%氨水溶液为提取液，采用Alltima C₁₈色谱柱(4.6 mm×250 mm， 5 μm)，以50 mmol·L^-1磷酸二氢铵溶液（磷酸调至pH 3.0）-乙腈（85∶15）为流动相，流速0.5 mL·min^-1，检测波长为282 nm。结果 在本方法中，维生素B₂和叶酸分别在11.52~34.56和2.952~8.856 mg·L^-1内线性关系良好，相关系数（r）都大于0.999 9；2种成分和药品中其他成分以及强制降解产物之间均有良好的分离度；2种成分精密度实验的相对标准偏差（RSD）均小于2.0%；3个加样浓度的百分回收率都在97.95%和102.3%之间；常温下各种溶液中2种成分都在8 h内保持稳定。方法学比较显示：该方法和《美国药典》方法测定结果具有很好的一致性。结论 该方法准确、简单、快速，可作为多维元素片中维生素B₂和叶酸的同时测定方法。
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  论著

  高效液相色谱法同时测定黄芪赤风胶囊中芍药苷、升麻素苷等9种成分的含量

  姜艳艳， ，朱颖超，刘斌，

  2012, 47(15): 1254-1256.

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  目的 建立HPLC同时测定黄芪赤风胶囊中9种成分的含量。方法 采用Waters Symmetry Shield RP₁₈（4.6 mm×150 mm，5 μm）色谱柱；以甲醇（A）-水溶液（B）为流动相进行梯度洗脱（0～15 min，5%A→20%A；15～55 min，20%A→35%A；55～100 min，35%A→85%A），流速1.0 mL·min^-1；检测波长：230 nm（0～25 min，芍药苷），254 nm（25～100 min，毛蕊异黄酮苷等）；柱温35 ℃。结果 芍药苷、升麻素苷、毛蕊异黄酮苷、升麻素、5-O-甲基维斯阿米醇苷、芒柄花苷、亥茅酚苷、毛蕊异黄酮、芒柄花素的线性范围分别为1.51～15.10，0.047～0.94，2.192～10.960，0.052 2～1.044，0.041 4～0.828，1.56～7.80，0.042 2～0.844，0.149～0.744和0.110～0.552 μg（r≥0.999 0）；平均回收率（n=6）分别为99.48%（RSD=2.59%），103.15%（RSD=1.69%），102.77%（RSD=1.56%），99.27%（RSD=2.72%），101.99%（RSD=2.36%），102.25%（RSD=2.10%），101.49%（RSD=3.00%），100.45%（RSD=1.76%）和97.49%（RSD=2.03%）。结论 所建立的方法快速、准确、专属性强、精密度好，可用于黄芪赤风胶囊的质量控制。
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  论著

  左旋咪唑阿魏酸盐的合成及其对小鼠免疫功能的影响

  王建华，杨毅

  2012, 47(15): 1257-1257.

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  目的 合成左旋咪唑阿魏酸盐（LF），进一步研究左旋咪唑阿魏酸盐对免疫低下小鼠免疫功能的影响，为调节动物免疫状态和改善机体防御能力提供实验依据。方法 以盐酸左旋咪唑和阿魏酸钠为原料合成左旋咪唑阿魏酸盐。通过腹腔注射环磷酰胺（CTX）建立小鼠免疫功能低下模型，观察测定左旋咪唑阿魏酸盐对小鼠免疫器官指数和血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM含量等实验指标的影响，验证其免疫增强效果，并进行比较。结果 合成得到了目标化合物，产率为80.49%，并通过元素分析、薄层色谱、紫外光谱、红外光谱、质谱等方法对其结构进行了初步验证。左旋咪唑阿魏酸盐能明显促进环磷酰胺诱导的免疫低下小鼠血清IgM和IgG的生成；显著提高胸腺和脾脏指数。结论 所设计的合成工艺简单易行，左旋咪唑阿魏酸盐对小鼠的免疫功能具有显著的调节作用。
药物与临床
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  药物与临床

  氟哌利多麻醉诱导诱发二联律两例

  顾恩华，赵娟

  2012, 47(15): 1262-1262.

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药事管理
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  药事管理

  新《药品不良反应报告和监测管理办法》重点解读及应对模式探讨

  杨延音，董志，夏永鹏

  2012, 47(15): 1263-1263.

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  目的 解读新《药品不良反应报告和监测管理办法》的重点亮点，探讨企业应对模式。方法 通过新《药品不良反应报告和监测管理办法》重点亮点解读、分析现状及制约因素，探索企业应对模式。结果和结论 新《药品不良反应报告和监测管理办法》重点亮点的主角都是药品生产企业，企业在短期内一步到位完全按照新《药品不良反应报告和监测管理办法》要求开展药品不良反应监测工作与现状跨度较大，企业可以通过先巩固“基本”部分再取得四个“拓展”部分的模式，分块逐步突破，最终完全达到新《药品不良反应报告和监测管理办法》的要求，履行其主体地位的责任和使命。