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• 2011年, 46卷, 第6期
  刊出日期：2011-03-15

    

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  综述
  论著
  药物与临床
  药事管理
  新药述评
  

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综述
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  综述

  突变选择窗理论在新抗生素研发及临床中应用的研究进展

  杜庆林 龙泉鑫 吴俊 谢建平

  2011, 46(6): 401-405.

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  目的 综述突变选择窗在抗生素研发及临床应用中的新进展。方法 查阅近年来的研究文献，概述了该理论的概念、原理、应用范围、基于此理论的治疗策略和在新抗生素研发中的应用。结果 根据突变选择窗理论，可以通过增加抗生素用量、联合用药或开发选择窗窄的新药等策略抑制耐药菌株的产生。结论 突变选择窗理论在防止耐药性病菌出现方面具有重要应用。同时也讨论了突变选择窗理论的不足和值得努力的方向。
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  综述

  抗骨质疏松药物细胞筛选模型的研究进展

  刘璐 张西正 邓桂茹

  2011, 46(6): 406-409.

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  目的 综述抗骨质疏松药物细胞筛选模型的研究进展。方法 以国内外研究文献为基础,对文献资料进行分析和总结。结果与结论 抗骨质疏松药物细胞筛选可归纳三种模型，即二维模型、三维模型和组织工程化模型，其中二维模型较为常见，但因不能提供细胞正常生长发育所需的微环境，从而使筛选结果与在体模型出入较大。三维模型和组织工程化模型在细胞黏附、细胞骨架组成、细胞迁移、信号转导等方面区别于二维模型，正逐渐成为研究的热点。用于筛选抗骨质疏松类药物的组织工程化模型还处于起步阶段，但必将成为发展趋势。
论著
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  论著

  生物技术减毒沙门氏菌介导apo-t-PA-GFP融合基因在鸡体内表达和在卵黄中沉积的研究

  王晓利 李银聚 廖成水 程相朝 张春杰 吴庭才

  2011, 46(6): 410-413.

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  目的 探讨以减毒沙门氏菌为载体携带目的基因在家禽体内表达，并实现表达产物在卵黄中定向沉积的可行性。方法 将人t-PA基因与鸡VLDLy组装前体apo基因融合，构建pApo-tPA-GFP表达质粒，电转化至减毒鼠伤寒沙门氏菌△crp SL1344中，阳性重组菌静脉注射高产蛋鸡，收集不同时期鸡蛋，涂片荧光镜检和ELISA检测表达产物在卵黄中沉积情况和表达水平，平板溶圈法检测卵黄中表达产物的活性。结果 注射表达质粒第8天开始卵黄中有荧光颗粒出现，第21天表达量最高，为10.4 μg·mL-1，活性相当于50.2 μg·mL-1标准品t-PA。结论 研究表明，减毒沙门氏菌能够介导apo-t-PA-GFP融合基因在鸡体内表达，且apo载脂蛋白能够引导t-PA透过卵黄膜实现在卵黄中沉积，这一途径简捷、方便，为外源基因在动物体内的表达研究提供了理论和技术基础。
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  论著

  白苞蒿化学成分研究

  肖美添 叶静 洪本博 昝珂 屠鹏飞

  2011, 46(6): 414-417.

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  目的 研究白苞蒿（Artemisia lactiflora Wall. ex DC.的化学成分。方法 采用多种色谱方法分离纯化化合物，根据波谱学方法结合理化性质鉴定化合物的结构。结果 从白苞蒿乙醇提取物的氯仿萃取部位分离得到的12个化合物，分别鉴定为4-(2-hydroxyethoxy acetophenone (1，黑麦草内酯 (2，异黑麦草内酯 (3，异香草酸 (4，对羟基苯甲酸 (5，反式对羟基肉桂酸 (6，反式对羟基肉桂酸乙酯 (7，(+-松脂素 (8，(+-麦迪奥脂素 (9，(+-丁香树脂素(10，丁香酸 (11，二氢异阿魏酸 (12。结论 化合物1是首次从天然产物中分得，化合物2~12均为首次从该植物中分得，其中化合物4，7，8，12 为蒿属植物中首次发现。
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  论著

  基于化学计量学的RRLC指纹图谱在川白芷硫熏前后质量控制和识别中的应用

  张静 邓瑞 范刚 周林 罗维早 郑海杰 张艺

  2011, 46(6): 418-421.

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  目的 基于化学计量学的RRLC指纹图谱方法对川白芷硫熏前后进行质量控制和识别。方法 采用Agilent Zorbax SB-C₁₈色谱柱(4.6 mm×100 mm，1.8 μm；以甲醇-水为流动相梯度洗脱，流速1.0 mL·min-1，检测波长310 nm；采用主成分分析、系统聚类分析等方法对川白芷熏硫前后进行质量控制和模式识别。结果 该方法可使川白芷中各成分得到较好的分离，并根据检测结果确定了23个共有指纹峰。川白芷熏硫前后样品的指纹图谱存在较大差异。结论 基于化学计量学的RRLC指纹图谱可对川白芷药材硫熏前后进行质量控制和识别，可为川白芷内在质量控制提供参考。
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  论著

  基于HPLC-DAD-ESI/MSn技术分析八珍汤在大鼠体内的代谢化学成分

  李文兰 陈奇 白晶 孙志 杨洋 季宇彬

  2011, 46(6): 422-425.

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  目的 鉴定口服八珍汤后大鼠血中原型成分及代谢产物。方法 对八珍汤给药后所得血清样品，应用HPLC-DAD-MS联用技术，在线进行选择离子扫描(SIM、二级碎片离子全扫描，对八珍汤的体内代谢化学成分进行解析。结果 大鼠口服八珍汤后从血中发现了22个入血成分，其中16个成分为八珍汤所含成分的原型，6个为新产生的代谢产物，其中原型成分分别为白术内酯Ⅰ、5-羟甲基-2-糠酸、羟基芍药苷、白术内酯Ⅲ、芍药内酯苷、芍药苷、甘草苷、阿魏酸、藁本内酯、人参皂苷Rg₁、人参皂苷Rb₁；代谢产物分别为芍药苷代谢素Ⅰ、3-O-β-D-18β-甘草次酸单葡萄糖醛酸苷、甘草次酸、人参皂苷Rh₁、人参皂苷Rd。结论 为揭示八珍汤的药效物质基础、阐明中药复方的配伍原则及质量标准制定提供科学的理论依据。
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  论著

  伊伐布雷定和阿替洛尔保护大鼠心肌梗死后冠脉储备的比较研究

  张荣林 Roert J. Tomnek

  2011, 46(6): 426-429.

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  目的 比较伊伐布雷定（Iva和阿替洛尔（Ate治疗对大鼠心梗后冠脉储备的保护作用有无差异。方法 受试大鼠分为假手术（sham组、心肌梗死（MI组、MI+Iva组和MI+Ate组，药物治疗在诱导心肌梗死后开始，疗程28 d。比较大鼠的心梗面积，以及治疗前后的心率、冠脉储备等情况。结果 三组心梗大鼠之间基础心率、梗死面积占心室面积的比例均无统计学差异；与MI组相比，术后第28天MI+Iva组和MI+Ate组的心率明显减慢；而MI+Iva组和MI+Ate组相比，术后第28天的心率减慢程度没有统计学差异。与sham组相比，MI组无论游离壁还是室间隔的冠脉储备都显著降低，MI+Ate组室间隔的冠脉储备也显著降低。MI+Iva组无论游离壁还是室间隔的冠脉储备都显著高于MI组和MI+Ate组。结论 Iva治疗对大鼠MI后冠脉储备的保护作用优于Ate。
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  论著

  米诺环素对大鼠脑出血损伤的保护作用及对Bcl-2和MMP-9表达的影响

  秦志华 刘锐

  2011, 46(6): 430-433.

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  目的 观察B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2和基质金属蛋白酶-9（MMP-9在大鼠脑出血后脑损伤机制中的作用及米诺环素（minocycline对脑损伤的保护作用。方法 Wistar大鼠随机分为3组：假手术组（Sham、模型组（Model及米诺环素组（Minocycline，每组又按时间点不同分为6，12 h，1，2，3，5，7 d亚组。根据大鼠脑立体定位术，制备大鼠脑内囊出血模型。采用神经系统功能评分和体感诱发电位对脑出血模型进行评价。并于不同时间点开颅取脑组织对针眼前脑组织进行含水量的测定，针眼后脑组织制成病理切片，苏木精-伊红染色法用于脑组织形态学的观察，免疫组化染色用于检测出血周围脑组织Bcl-2和MMP-9蛋白的表达情况。 结果 大鼠内囊出血模型制备成功。免疫组化结果表明，与假手术组相比，模型组各时间点出血周围脑组织的Bcl-2和MMP-9蛋白表达增加（P<0.001，脑组织含水量增加（P<0.001；与模型组相比，米诺环素组各时间点出血周围脑组织Bcl-2表达明显增加，MMP-9表达明显下降，脑组织含水量明显下降。结论 米诺环素对脑出血后脑损伤有保护作用，可能与Bcl-2表达增加以及MMP-9表达减少有关。
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  论著

  伊曲康唑Pluronic P123聚合物胶束的制备工艺研究

  关延彬 左岚 饶子超 斯陆勤 李高

  2011, 46(6): 434-438.

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  目的 制备Pluronic P123为载体的伊曲康唑胶束给药系统。方法 采用薄膜水化法制备载药胶束，考察处方因素及工艺条件对载药共聚物胶束的包封率及载药量的影响，并采用三因素、五水平的星点设计-效应面法优化处方。动态光散射法测定胶束粒径，并对载药胶束的体外溶出度进行了测定，HPLC 法测定胶束的载药量和包封率。结果 制得的载药胶束包封率为60.23%，载药量为1.12%，粒径为30～40 nm。载药胶束在模拟的人工胃液和人工肠液中都可以快速溶出，但市售SporanoxTM胶囊的溶出行为却与溶出介质相关。结论 本实验制备以Pluronic P123为载体的伊曲康唑胶束给药系统工艺简单可行，为其进一步研究奠定了基础。
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  论著

  醋酸地塞米松和地塞米松磷酸钠的油水分配系数与其经皮渗透行为之间的相关性研究

  熊璐琪 李国锋 苏碧雅 刘媛 王琳

  2011, 46(6): 439-446.

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  目的 探讨脂溶性醋酸地塞米松和水溶性地塞米松磷酸钠的油水分配系数与其体外经皮渗透速率及体内皮下透过药物总量之间的相关性。方法 采用了高效液相含量测定法测定醋酸地塞米松和地塞米松磷酸钠在不同pH环境中的油水分配系数，并采用改良型Franz扩散池装置通过体外透皮扩散实验得到两种药物的经皮渗透速率，更采用微透析技术通过将线性探针植入大鼠腹部皮下得到两种药物的体内皮下透过总量，再分别对醋酸地塞米松和地塞米松磷酸钠的上述三种参数进行相关性考察。结果 在本实验研究的脂溶性及pH范围内，醋酸地塞米松的体外经皮渗透速率与油水分配系数的回归方程为Y=4.682-0.03X，r2=0.906，其体内皮下透过药物总量与油水分配系数的回归方程为Y=720.786-0.63X，r2=0.896，均具有良好的负相关性；地塞米松磷酸钠的体外经皮渗透速率与油水分配系数的回归方程为Y=7.923+3.393X，r2=0.939，其体内皮下透过药物总量与油水分配系数的回归方程为Y=21.324+14.558X，r2=0.875，均具有良好的正相关性。结论 随着pH值的增加，醋酸地塞米松的油水分配系数有不断增加的趋势，其体外经皮渗透速率和体内皮下透过药物总量则成不断下降的趋势；而地塞米松磷酸钠的油水分配系数及其体外经皮渗透速率、体内皮下透过药物总量则随着pH值的增加而均不断减小。因此，两种不同脂溶性的地塞米松外用制剂的pH值或油水分配系数的增大（或减少可能会对该两种药物的体外经皮渗透速率及体内皮下透过药物总量产生性质不同（增大或减少的影响，从而对此两种药物经皮给药疗效的发挥也可能具有性质不同的影响作用。
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  论著

  头孢哌酮在人体胰腺分布的药动学和药效学研究

  付强 廖泉 叶敏 周涛 朱珠 赵玉沛

  2011, 46(6): 447-449.

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  目的 利用临床手术治疗下给药后血和组织标本动态采集模型，对头孢哌酮（CPZ在血液和胰腺组织中穿透的药动学及药效学进行评价。方法 手术采集26名接受2 g舒普深输注病人在0~12 h随机分布的血浆和胰腺组织标本；采用HPLC测定获得CPZ药-时数据和曲线；用WinNonlin软件的非房室模型计算出血和胰腺组织PK参数，以及药-时曲线大于MIC作用时间占给药间隔的百分比（%T>MIC、给药后动态穿透率PR_{0-12 h}及穿透指数PI，对CPZ在胰腺组织中的杀菌作用进行药效学评价。结果 CPZ给予1g/Q12恒速45 min输注后其胰腺组织药物浓度较高且达峰晚于血药峰值，其血和胰腺组织tmax分别为0.75和4.0 h，ρmax分别为83.50 mg·L-1和23.25 mg·kg-1，AUC_0-12分别为298.82 mg·h·L-1和98.08 mg·h·kg-1，平均PR_{0-12 h}可达（41.55±21.38%，PI为32.82%；血和胰腺组织药-时曲线符合一室模型特征，二者消除基本平行，t1/2分别为2.21和2.82 h。CPZ血和组织药物浓度的%T>MIC分别为：MIC=8时，为81.3%和50.0%；MIC=16时，为62.5%和33.3%。结论 该组织标本动态采集模型可不干扰临床治疗下进行药物剂量方案的PK和PD研究；CPZ在胰腺中穿透率较高且组织消除与血药基本平行；1g/Q12恒速45 min输注CPZ可满足一般胰腺感染治疗，严重感染时Q8给药可达理想杀菌效果。
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  论著

  拉米夫定与原儿茶酸在大鼠体内的药动学相互作用

  柳力 蔡文涛 陈勇 韩凤梅

  2011, 46(6): 450-453.

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  目的 研究拉米夫定与原儿茶酸联合使用对各自在大鼠体内药动学的影响。方法 将wistar大鼠随机分为拉米夫定组（100 mg·kg-1，原儿茶酸组（100 mg·kg-1，拉米夫定+原儿茶酸组（100+100 mg·kg-1，每组6只，单次灌胃给药后，于不同时间点采集血样。用HPLC测定大鼠血药中拉米夫定与原儿茶酸的浓度，血药浓度-时间数据采用3P97软件进行药动学分析。结果 与两种药物单独使用相比，联用后拉米夫定的V/F显著减小，AUC_0-t显著增大，t1/2ka极显著增大，tpeak显著增大，CL/F极显著减小；原儿茶酸的t1/2β显著增大，t1/2ka、tpeak极显著增大。结论 两药联用使用后，存在明显的药动学相互作用。
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  论著

  左旋奥硝唑剂量递增人体耐受性及药动学研究

  赵亚男 吴佩 孙华 杨菁菁 过怿赟 柳晓泉

  2011, 46(6): 454-457.

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  目的 研究中国健康志愿者静脉滴注左旋奥硝唑剂量递增的耐受性、安全性及药动学。方法 20名健康男性、20名健康女性受试者按体重分层随机分入4组，分别接受500，1 000，1 250，1 500 mg单次用药试验；单次用药试验结束清洗2周后，500 mg剂量组再次接受每天早、晚500 mg连续5 d的多次用药试验；1 000 mg剂量组再次接受1 000 mg奥硝唑（阳性对照比较不良反应的单次用药试验。观察不良事件，HPLC测定血浆中左旋奥硝唑浓度，BPSS2.0计算主要药动学参数。结果 单次静脉滴注左旋奥硝唑500，1 000，1 250，1 500 mg的不良反应为0/9，0/10，0/10，2/10；多次静脉滴注左旋奥硝唑500 mg的不良反应为3/10；单次静脉滴注消旋奥硝唑1 000 mg的不良反应为5/10。单次用药500，1 000，1 500 mg，多次用药500 mg的ρmax分别是（8.63±2.57，（18.6±4.08，（27.5±10.6，（23.4±4.67 mg·L-1；AUC_0-60分别为（109.5±24.0，（293.1±69.9，（422.9±84.0，（412.3±99.4 mg·h·L-1。结论 中国健康志愿者静脉滴注左旋奥硝唑500~1 500 mg单剂量，500 mg多剂量是安全，能够耐受的；500~1 500 mg内呈线性药动学特征，多次用药后体内有一定蓄积。
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  论著

  8种氨基糖苷类抗生素FDNB衍生化产物的电喷雾离子阱质谱及色谱行为研究

  周茂金 梅如冰 苏美英

  2011, 46(6): 458-462.

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  目的 采用电喷雾离子阱质谱（ESI-MSn法研究8种氨基糖苷类抗生素2，4-二硝基氟苯（FDNB衍生化产物的质谱裂解规律及色谱行为。方法 分别取氨基糖苷类抗生素FDNB衍生化产物溶液，将其直接导入ESI离子源进行分析。结果 在正离子检测方式下，各化合物在二级质谱分析时，均可发生A环与B环之间的糖苷键断裂，生成脱去A环的碎片离子；在三级质谱分析时，进一步发生B环与C环之间的糖苷键断裂，生成脱去B环或C环的碎片离子。新霉素B由4个环组成，在三级质谱分析时，其衍生化产物发生B环与C环之间的糖苷键断裂，主要生成脱去B环的碎片离子；在四级质谱分析中，进一步生成脱去C环或D环的碎片离子。结论 通过LC-MS/MS和HPLC-UV分析获得了氨基糖苷类抗生素FDNB衍生化产物的色谱行为信息，为该类药物分析方法（HPLC-UV和LC-MS/MS的建立和结构解析提供依据。
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  论著

  RP-HPLC测定人血浆中洛匹那韦浓度

  姚亚敏 贾小芳 马芳 刘晓茜 张丽军

  2011, 46(6): 463-465.

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  目的 建立人血浆中洛匹那韦的高效液相色谱测定方法，用于临床进行药物浓度监测。方法 血浆样品经醋酸乙酯液液萃取后，采用高效液相色谱法（HPLC进行分析。Eclipse C₁₈柱分离，流动相采用甲醇-0.1 mol·L-1醋酸铵溶液，流速为1 mL·min-1 ；梯度洗脱在0~6 min甲醇-0.1 mol·L-1醋酸铵溶液为70∶30，6.1~15 min甲醇-0.1 mol·L-1醋酸铵溶液为80∶20；利用光电二极管阵列检测器对流份进行双波长同时检测（洛匹那韦210 nm，内标298 nm，柱温30 ℃。结果 内源性物质不干扰测定，洛匹那韦的线性范围为1～12 mg·L-1（r=0.997 0，最低定量限为1 mg·L-1，基质效应为92.11%～105.31%（n=5，萃取回收率为73.32%～89.50%（n=5，批内和批间精密度（RSD%分别为1.75～5.99（n=5和4.97～9.79（n=3。结论 建立的HPLC方法简便、灵敏、准确、所需样本量小，可以用于临床血药浓度测定。
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  论著

  鞣质对茵栀黄注射液中不溶性微粒的影响

  浦益琼 谢景田 张彤 尹胜利 陶建生

  2011, 46(6): 466-468.

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  目的 研究鞣质的加入量对中药注射液中不溶性微粒数量的影响，探索鞣质的存在与不溶性微粒形成的相关性。方法 通过在经检测合格的茵栀黄注射液中加入不同量的鞣质，制成含不同浓度鞣质的模型注射液，作为测试样品。采用《中国药典》2010年版一部所规定的不溶性微粒检查法（第一法，光阻法，测定各测试样品中的不溶性微粒数量，并比较放置5个月后各注射液样品中微粒的变化情况。结果 与0月相比，粒径≥10 μm和25 μm的微粒数均有较大幅度的增加。结论 推测当鞣质浓度达到一定值时，可促使中药注射液中不溶性微粒的形成。
药物与临床
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  药物与临床

  恶性血液病患者中性粒细胞减少期抗菌药物临床应用的回顾性分析

  欧阳华 唐亚斌

  2011, 46(6): 469-471.

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  目的 研究分析恶性血液病患者粒细胞减少期住院期间的抗菌药物使用情况，为抗菌药物临床应用决策提供参考。方法 对我院2009~2010年83例恶性血液病患者中性粒细胞减少期使用的抗菌药物品种、病原学检查、抗菌药物费用、应用例次、应用时间、用药频度（DDDs、药物利用指数（DUI及抗菌药物联合用药等进行回顾性分析，分析其应用合理性。结果 83例恶性血液病患者中，54例患者出现感染，感染率为65.06%，病原学检查阳性15例；81例应用了抗菌药物，使用最多的抗菌药物是头孢吡肟。DDDs排序前3位的药物主要包括注射用头孢吡肟、氟康唑注射液、亚胺培南西司他丁，DUI≤1的有14个，DUI>1的6个。结论 本试验分析结果对恶性血液病患者中性粒细胞减少期的合理使用抗菌药物具有参考意义。
药事管理
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  药事管理

  欧盟集中审批药品抽验模式对我国药品评价抽验工作的借鉴

  郭志鑫 黄志禄 张弛 朱嘉亮 姜典财 杨悦 李延敏

  2011, 46(6): 472-473.

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  目的 进一步完善我国药品评价性抽验的模式。方法 对欧盟集中审批药品抽验的背景、程序进行比较研究。结果与结论 对欧盟集中审批药品抽验模式的借鉴提出了可供我国药品评价抽验工作借鉴的内容即集中抽样、集中评价、跟踪评价结果，这将进一步提高我国药品评价抽验工作的效能。
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  药事管理

  非PVC粉-液双室输液软袋与传统型输液包装的功能比较

  伍红艳 吴述敏 崔夏子 赵卫国 张宁宁 孙利华 王斯微

  2011, 46(6): 474-476.

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  目的 比较非PVC粉-液双室输液软袋与传统输液包装的功能差异。方法 以全社会角度为出发点，采用专家评分法对不同输液包装在整个生命周期内的功能进行定量比较。结果与结论 相比传统输液包装，非PVC粉-液双室输液软袋在整体上更能保障药品的安全性、有效性、运输和使用的便利性以及环保性。
新药述评
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  新药述评

  抗前列腺癌新药——Cabazitaxel

  赵玉凤

  2011, 46(6): 477-479.

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