目的 探讨肾脏疾病药物创新研发特点、进展及关键技术考虑。方法 调研国内外药品监管机构监管进展及相关文献,梳理近10年国内外肾脏疾病药物上市及在研药物情况,分析研发特点及关键技术难点,并提出建议。结果与结论 2013年至今,中国及欧美批准肾脏疾病新药10个,近5年该领域新药临床试验申报量持续增长,尤以慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)、免疫球蛋白A(IgA)肾病适应证申报居多。为更好地促进该领域药物创新研发,需关注以下方面:①进一步加强疾病发病机制等基础研究工作,助力筛选并开发新机制、新靶点,具有特异性治疗作用的新药,以期有效延缓乃至逆转疾病进展;②建议以患者需求为出发点,开发科学合理的临床结局评估工具,更好地评价患者获益;③肾脏疾病病因复杂,可考虑结合疾病流行病学及自然病史特征、药物特点及研究目的,选择具有代表性的患者人群;④肾脏疾病早期控制至关重要,但该病进展缓慢,临床终点的考察往往需要长达几年或更长的研发周期和较大的样本量,因此,探索、开发并验证替代指标具有较大的临床意义,但需审慎选择,必要时与监管机构沟通;⑤充分的安全性研究是获益-风险综合权衡的重要支持。

目的 对彝药豆瓣绿(果久鲁)进行本草考证和生药学研究,为正本清源及质量控制提供依据。方法 通过查阅古今本草文献结合实际调查研究,从名称、基原、彝族药用情况、民间验方4个方面进行考证。进行植物形态及药材性状的观察及描述,制备茎、叶中脉横切面石蜡切片及全草粉末装片,观察显微特征;基于薄层色谱法进行理化鉴别,采用HPLC对其主要药效物质基础α-细辛脑进行含量测定,采用水蒸气蒸馏法提取挥发油,对其化学轮廓进行气相色谱-质谱联用(GC-MS)分析。结果 在不同本草专著中,以豆瓣绿为原植物所记载的正名并不统一,且别名甚多,共计5个正名,44个别名,同物异名现象十分突出。另外,同名异物也客观存在:以“一柱香”为正名记载药物除胡椒科植物豆瓣绿外,还涉及茜草科植物一柱香Oldeniandia capituligera(Hce)O. Ktze.,以“鹿衔(草)”为名记载药物除豆瓣绿外,还涉及鹿蹄草科植物鹿蹄草Pyrola calliantha H. Andres或普通鹿蹄草Pyrola decorata H. Andres;草胡椒属近缘植物石蝉草Peperomia dindygulensis Miq.、短穗草胡椒Peperomia duclouxli C. DC.亦被作为豆瓣绿所使用。文献可查的彝族药用情况可追溯到《云南省志》,综合考证,其彝文名为:,音译名:果久鲁。文献记载收载民间验方10个。对采集的10批药材进行系统生药学研究,确定了豆瓣绿药材形态特征、组织构造和粉末特征、理化鉴别特征,通过HPLC测定α-细辛脑含量在0.064 8%~0.591 6%,对产自四川、云南、贵州的5批药材进行挥发油GC-MS分析,鉴定出24种化合物,采用峰面积百分比法,得到相对百分含量大于2%的共有成分5种。结论 本研究完成了彝药豆瓣绿的本草考证及生药学研究,推动其纳入了《四川省中药材标准》(藏、彝、羌、苗药材2022年版),将为豆瓣绿的质量科学评价和深度开发提供重要依据。

水凝胶和纳米颗粒在药物递送方面具有极大的应用前景。水凝胶具有良好的生物相容性以及物理化学的多功能性,可以实现疾病触发的原位自组装和药物持续性或响应性释放。纳米颗粒的高靶向性和低毒性可显著提高抗肿瘤药物的递送效率。然而,水凝胶和纳米颗粒在应用时仍面临诸多挑战,例如水凝胶具有机械强度低和难以递送疏水性药物等缺点,纳米颗粒具有脱靶效应以及在肿瘤的低蓄积和低滞留等问题。因此,将纳米颗粒掺入到水凝胶网络中可形成一种新型的多功能系统,使水凝胶成为抗肿瘤纳米药物局部应用的储库,从而结合两种制剂的优势以产生协同治疗效果。本文综述了纳米粒-水凝胶复合递药系统的药物释放行为设计,并概述了纳米粒-水凝胶复合递药系统在抗肿瘤药物局部应用方面的研究进展,包括瘤内和瘤周注射、皮下或肌肉注射、透皮给药和腔道内给药,为抗肿瘤新剂型和新制剂的设计提供思路和参考。

近年来,中枢神经系统(central nervous system,CNS)疾病已经严重威胁了人类的生命健康,血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的存在阻止了大部分药物进入大脑,这使得CNS疾病的治疗成为当今医学和药学领域的重大难题。纳米技术的出现使得药物具有穿透BBB的潜力,小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)药物的快速发展也给CNS疾病患者带来了曙光,但是纳米载体向脑部递药会遇到许多障碍,作为siRNA纳米载体进行脑部递送的条件也非常苛刻。本文主要综述了脂基纳米粒、壳聚糖纳米粒、聚乙烯亚胺纳米粒、树状大分子纳米粒、纳米凝胶、纳米胶束、纳米乳、外泌体、细胞、siRNA缀合物等作为siRNA脑部递药系统的研究进展及优缺点,以期探寻一种合适的siRNA纳米递送系统,用于BBB的穿透。

动物药是中药的重要药源之一,近年来,其生物活性物质逐步被发现,尤其是动物药中共有物质——蛋白质和多肽类成分,具有良好的抗菌、抗肿瘤和抗血栓等生物活性。本文选择目前研究较多的蟾蜍科、不同科属的地龙和全蝎等动物来源中药,检索国内外数据库,查阅从1989年至今与动物蛋白质和多肽相关的研究资料,重点综述了这些动物来源蛋白质/多肽的组成、成分分析和生物活性,为动物来源蛋白质和多肽的进一步研究和应用提供参考依据。

化疗是肿瘤治疗常用的手段之一,但肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)的发生给肿瘤治疗增加了巨大困难,对患者的生理和心理都造成了严重的伤害。目前临床上对肿瘤MDR的研究和治疗都相对欠缺,寻找肿瘤MDR的逆转剂和逆转策略也成了亟待解决的问题。笔者对肿瘤MDR发生机制、逆转手段以及中药作为逆转剂的研究进展进行综述,旨在为今后研究肿瘤MDR提供参考。

丝素蛋白(silk fibroin)是一种天然高分子材料,因其具有良好的生物相容性、生物可降解性、结构可修饰性、低细胞毒性以及无免疫原性而被广泛应用于抗肿瘤药物递送。抗肿瘤药物大都具有溶解度低、药物代谢动力学特征差和靶外毒性高的缺点,因此,寻找和使用合适的药物递送系统解决抗肿瘤药物的这些问题已成为当务之急。本文简要综述了丝素蛋白的结构、特点,丝素蛋白纳米载体的制备及其用于抗肿瘤药物递送的类型及研究进展,并综述了丝素蛋白纳米载体应用于光动力治疗、光热治疗以及基因治疗中治疗恶性肿瘤的研究进展。丝素蛋白作为抗肿瘤药物的递送载体具有广阔应用前景和重要意义。

抗肿瘤药物毒性大,不良反应多,而脂质体剂型能够降低药物毒性,减少药物活性降解,是一种有前景的靶向载体。目前大多数抗肿瘤药物脂质体的药动学研究主要以总浓度为指标,但游离药物才是其体内真正发挥药理作用的部分,因此游离药物的分离和测定显得十分重要。其中样品前处理是脂质体给药后游离药物分离和提取的关键一步。笔者从抗肿瘤药物脂质体的常用检测方法、前处理方法及体内药物分析实例等多个方面进行探讨,以期为脂质体类药物体内分析方法的建立提供参考。

洋甘菊(Matricaria chamomilla L.)为菊科母菊属草本植物,是维吾尔医学常用药材,主产于中国新疆和欧洲等地。洋甘菊的化学成分主要包括黄酮、酚酸、挥发油、香豆素和其他类成分,具有抗炎、镇痛、抗菌、抗氧化、抗肿瘤、降血糖、降血脂、降血压和对胃肠道系统和神经系统的药理作用。本文在对洋甘菊化学成分、药理作用概述的基础上,对其质量标志物进行预测分析,推测黄酮、酚酸、倍半萜类成分可作为洋甘菊的质量标志物,为建立洋甘菊质量标准提供科学参考。

杂萜类化合物是一类含有萜类骨架的杂合型天然产物,具有独特的结构和多样的生物活性,在抗菌、抗炎、抗肿瘤等方面均有所体现,成为天然产物领域的研究热点。笔者综述近5年真菌来源杂萜类化合物的研究进展,基于生源特征归纳了其化学结构和生物活性,将为新型杂萜类药物的开发提供有力支撑。

由于蛋白多肽类药物本身的理化性质,以及口服给药后复杂的pH和酶环境,黏液层屏障及肠上皮组织屏障等原因,致使其口服生物利用度低的难题长期未得到解决。无机纳米粒载体具有多孔刚性结构、载药量大、稳定性强等特点。对其表面进行修饰后能够提高穿黏液能力和跨膜转运能力,从而克服胃肠道生理屏障。本文介绍了蛋白多肽类药物口服给药系统的研究现状,生理屏障限制其口服吸收的机制及应对策略,以及无机材料作为载体在蛋白多肽类药物口服给药系统中的应用。

沙棘(Hippophae rhamnoides L.)是一种优质的药食同源经济植物,具有丰富的营养价值和广泛的生物学活性,常用于改善高血糖、高血脂、肝损伤和预防心脑血管疾病等。沙棘多糖是沙棘中重要的活性成分之一,制备方法主要有热水浸提法、超声波辅助法、微波辅助法和闪式提取法等。不同的制备方法导致沙棘多糖的构型和生物活性也不同,且其生物学活性与多糖的化学结构密切相关,常受相对分子质量、单糖组成、糖苷键及空间结构等因素的影响。现代药理学研究表明,沙棘多糖具有肝脏保护、抗炎、免疫调节、抗肿瘤、抗氧化、降血糖及调节脂质代谢紊乱等多重生物学活性,在功能性食品和医药等领域有巨大的开发应用价值。然而,目前关于沙棘多糖构效关系的研究报道较少。本文系统综述了沙棘多糖的制备、纯化、结构表征和药理活性等方面的研究进展,对沙棘多糖的构效关系和应用前景进行了探讨,以期为沙棘多糖的深入研究与开发利用提供一定的理论依据。

中枢神经系统(central nervous system,CNS)疾病严重危害人类的生命健康。但由于血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的存在,缺乏将药物输送到大脑的有效技术,这严重影响CNS疾病相关药物的开发成功率,致使治疗效果往往不尽如人意。因此,迫切需要一种新技术解决上述问题。脑靶向肽偶联药物由脑靶向肽、连接基团和有效载荷3部分组成,其利用生物相关的内源性转运机制使生物活性分子透过BBB,并到达脑实质,已成为一种有前景的CNS药物。本文简要介绍了脑靶向肽偶联药物中脑靶向肽、连接基团和有效载荷的种类及特征等,并列举了一些常见的脑靶向肽偶联药物,以及此类药物面临的挑战和改进的方法,以期为后续CNS药物的设计和开发提供新思路。

直肠原位凝胶结合凝胶剂与直肠给药的双重特点,已成为目前研究的热点。直肠原位凝胶是一类以溶液状态给药后,能在用药部位立即发生相转变,由液态相转变为非化学交联半固体凝胶的制剂,具有独特的反向热凝胶性质、良好的缓释作用和生物利用度高等特点。笔者参考近10年来国内外相关文献,从直肠原位凝胶的特点、制备工艺、质量评价方法及应用等方面进行总结,通过分析直肠原位凝胶的研究进展,为研究和开发高效的直肠给药制剂提供新的思路。

目的 建立一种适用于中成药中乌梢蛇药材掺伪问题的分子鉴别方法。方法 收集组方有乌梢蛇的中成药11种、乌梢蛇及其混伪品15种。对所有样品进行总基因组DNA提取,基于12S基因片段对乌梢蛇及其混伪品对比分析,根据差异位点设计乌梢蛇通用引物序列、特异引物序列以及荧光定量所用引物和探针,分别采用不同聚合酶链式反应(PCR)方法扩增乌梢蛇药材及中成药中乌梢蛇成分,优化反应体系并对方法进行耐受性和适应性的考察。结果 建立了乌梢蛇的特异性PCR技术,乌梢蛇正品均在200 bp附近处有一清晰条带,其他混伪品无条带。建立荧光定量PCR鉴别方法,适用于DNA含量低的中成药检测。结论 通过特异性引物PCR扩增可以有效鉴别乌梢蛇药材,通过荧光定量PCR检测法可以有效鉴别乌梢蛇药材及中成药中乌梢蛇的真伪问题。方法具有特异、快速、灵敏的特点,为乌梢蛇及中成药中乌梢蛇药材的真伪鉴别提供参考。

免疫检查点(immune checkpoints,ICs)是免疫治疗的核心。由于ICs治疗具有靶向性强、长效性、患者耐受性好等优点,成为恶性肿瘤等一些重大疾病的治疗热点。笔者总结了近年来免疫共抑制受体、免疫共刺激受体的表达及免疫机制,列出了已批准上市以ICs为靶点类药物和以ICs为靶点药物临床研究数据。概括了ICs在癌症、病毒感染、自身免疫性疾病治疗中的探索。为以后ICs及相关药物的研究提供参考。

自噬是一种特殊的程序性细胞死亡方式,维持着生物体内的重要代谢和能量平衡,该过程涉及降解蛋白质、细胞器等成分。线粒体自噬是一种高度选择性自噬,可通过降解多余或受损线粒体实现自身代谢物及能量需要。线粒体自噬作为如今选择性自噬中研究较多的领域,在疾病的发生发展中占有重要地位。研究发现一些化合物可通过不同的线粒体信号通路诱导细胞发生自噬,从而影响疾病的进程。作者描述了线粒体自噬的诱导机制,并就诱导细胞线粒体自噬化合物进行探讨,以期为开发靶向线粒体的治疗药物提供参考。

经皮给药是临床常用的给药方式之一,但存在皮肤渗透率低、药效持续时间短、生物利用率低等局限性。为提高临床疗效,增加患者依从性,应用于经皮给药的脂质纳米给药系统开发受到研究者们的青睐。笔者对用于经皮给药系统的脂质纳米给药系统进行归纳总结,以期为经皮给药制剂的临床应用与脂质纳米给药系统的进一步研究提供参考。

目的 探讨温胆汤治疗慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的作用机制。方法 首先,基于网络药理学方法,利用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、Swiss Target Prediction和Metascape等数据库,揭示温胆汤治疗COPD的潜在机制;其次,采用代谢组学方法,研究温胆汤对COPD诱发内源性代谢物紊乱的干预作用;最后,借助MetScape算法,整合网络药理学与代谢组学研究结果,并采用分子模拟对接和分子生物学方法,深入研究温胆汤治疗COPD的作用机制。结果 网络药理学结果揭示温胆汤的102个潜在活性成分及其治疗COPD的98个潜在靶点。进一步分析显示温胆汤的11个潜在药效物质,包括3-叔丁基己二酸、6-甲基姜辣二醇双乙酸酯和甘草异黄烷酮等可能通过调节脂质与动脉粥样硬化、环磷腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)信号通路、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase-protein kinase B,PI3K-Akt)信号通路和白介素17(interleukin-17,IL-17)信号通路等发挥疗效。另一方面代谢组学研究显示,丙二醇、N-乙酰神经氨酸、苏氨酸、原胆酸、2-氧异戊酸酯、乙酰磷酸、柠檬酸盐和异丁酸等9种内源性物质,可能是温胆汤治疗COPD的关键代谢物。最后整合分析显示,脂质代谢与氨基酸代谢可能是温胆汤治疗COPD的关键过程,黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase,XDH)、激酶插入区受体(kinase insert domain receptor,KDR)、磷酸二酯酶5A (phosphodiesterase 5A,PDE5A)、细胞色素P450家族2亚家族C成员9(cytochrome P450 family 2 subfamily C member 9,CYP2C9)和成员19(cytochrome P450 family 2 subfamily C member 19,CYP2C19)等同氧化和炎症相关的基因可能是温胆汤发挥治疗作用的关键靶点;并且结果显示温胆汤可有效改善COPD大鼠肺部充血、水肿和炎性细胞浸润等多种病理状态,显著降低COPD大鼠肺组织中白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)含量和丙二醛(malonaldehyde,MDA)活性,提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性;而且分子对接结果也揭示了潜在药效物质与核心靶点基因之间的关联性。结论 基于代谢组学、网络药理学和分子对接的整合药理学研究表明温胆汤可能通过调控炎症反应、氧化应激、脂质代谢和氨基酸代谢等途径实现治疗COPD的作用。

目的 采用高效液相色谱(HPLC)法建立50批紫草药材指纹图谱及6个成分含量测定方法。方法 采用HPLC法对50批紫草进行测定,采用Agilent 5 TC-C₁₈(2)色谱柱,以乙腈-体积分数0.05%甲酸水溶液为流动相,梯度洗脱,流速1 mL·min^-1,检测波长275 nm,柱温30 ℃,并对左旋紫草素、乙酰紫草素、去氧紫草素、β-乙酰氧基异戊酰阿卡宁、异丁酰阿卡宁和β,β′-二甲基丙烯酰阿卡宁等6个萘醌类成分进行含量测定。采用HPLC指纹图谱检测并结合“中药色谱指纹图谱相似度评价系统(2012A版)”建立紫草药材的指纹图谱,进行相似度评价和共有峰确认。结果 方法学结果表明,6个成分在相应的浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系,6个成分的含量分别为0.006%~0.237%,0.009%~1.759%,0.001%~0.129%,0.002%~0.625%,0.011%~609%,0.016%~1.712%,建立了紫草HPLC指纹图谱,共标定了9个共有峰,采用中药指纹图谱软件进行相似度拟合,发现50批紫草的相似度差异较大。结论 该研究建立的紫草HPLC指纹图谱和同时测定6个成分含量的方法简便、稳定、准确可靠、重复性好,可为紫草药材的质量研究提供参考依据。