目的 探讨肾脏疾病药物创新研发特点、进展及关键技术考虑。方法 调研国内外药品监管机构监管进展及相关文献,梳理近10年国内外肾脏疾病药物上市及在研药物情况,分析研发特点及关键技术难点,并提出建议。结果与结论 2013年至今,中国及欧美批准肾脏疾病新药10个,近5年该领域新药临床试验申报量持续增长,尤以慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)、免疫球蛋白A(IgA)肾病适应证申报居多。为更好地促进该领域药物创新研发,需关注以下方面:①进一步加强疾病发病机制等基础研究工作,助力筛选并开发新机制、新靶点,具有特异性治疗作用的新药,以期有效延缓乃至逆转疾病进展;②建议以患者需求为出发点,开发科学合理的临床结局评估工具,更好地评价患者获益;③肾脏疾病病因复杂,可考虑结合疾病流行病学及自然病史特征、药物特点及研究目的,选择具有代表性的患者人群;④肾脏疾病早期控制至关重要,但该病进展缓慢,临床终点的考察往往需要长达几年或更长的研发周期和较大的样本量,因此,探索、开发并验证替代指标具有较大的临床意义,但需审慎选择,必要时与监管机构沟通;⑤充分的安全性研究是获益-风险综合权衡的重要支持。

水凝胶和纳米颗粒在药物递送方面具有极大的应用前景。水凝胶具有良好的生物相容性以及物理化学的多功能性,可以实现疾病触发的原位自组装和药物持续性或响应性释放。纳米颗粒的高靶向性和低毒性可显著提高抗肿瘤药物的递送效率。然而,水凝胶和纳米颗粒在应用时仍面临诸多挑战,例如水凝胶具有机械强度低和难以递送疏水性药物等缺点,纳米颗粒具有脱靶效应以及在肿瘤的低蓄积和低滞留等问题。因此,将纳米颗粒掺入到水凝胶网络中可形成一种新型的多功能系统,使水凝胶成为抗肿瘤纳米药物局部应用的储库,从而结合两种制剂的优势以产生协同治疗效果。本文综述了纳米粒-水凝胶复合递药系统的药物释放行为设计,并概述了纳米粒-水凝胶复合递药系统在抗肿瘤药物局部应用方面的研究进展,包括瘤内和瘤周注射、皮下或肌肉注射、透皮给药和腔道内给药,为抗肿瘤新剂型和新制剂的设计提供思路和参考。

目的 对彝药豆瓣绿(果久鲁)进行本草考证和生药学研究,为正本清源及质量控制提供依据。方法 通过查阅古今本草文献结合实际调查研究,从名称、基原、彝族药用情况、民间验方4个方面进行考证。进行植物形态及药材性状的观察及描述,制备茎、叶中脉横切面石蜡切片及全草粉末装片,观察显微特征;基于薄层色谱法进行理化鉴别,采用HPLC对其主要药效物质基础α-细辛脑进行含量测定,采用水蒸气蒸馏法提取挥发油,对其化学轮廓进行气相色谱-质谱联用(GC-MS)分析。结果 在不同本草专著中,以豆瓣绿为原植物所记载的正名并不统一,且别名甚多,共计5个正名,44个别名,同物异名现象十分突出。另外,同名异物也客观存在:以“一柱香”为正名记载药物除胡椒科植物豆瓣绿外,还涉及茜草科植物一柱香Oldeniandia capituligera(Hce)O. Ktze.,以“鹿衔(草)”为名记载药物除豆瓣绿外,还涉及鹿蹄草科植物鹿蹄草Pyrola calliantha H. Andres或普通鹿蹄草Pyrola decorata H. Andres;草胡椒属近缘植物石蝉草Peperomia dindygulensis Miq.、短穗草胡椒Peperomia duclouxli C. DC.亦被作为豆瓣绿所使用。文献可查的彝族药用情况可追溯到《云南省志》,综合考证,其彝文名为:,音译名:果久鲁。文献记载收载民间验方10个。对采集的10批药材进行系统生药学研究,确定了豆瓣绿药材形态特征、组织构造和粉末特征、理化鉴别特征,通过HPLC测定α-细辛脑含量在0.064 8%~0.591 6%,对产自四川、云南、贵州的5批药材进行挥发油GC-MS分析,鉴定出24种化合物,采用峰面积百分比法,得到相对百分含量大于2%的共有成分5种。结论 本研究完成了彝药豆瓣绿的本草考证及生药学研究,推动其纳入了《四川省中药材标准》(藏、彝、羌、苗药材2022年版),将为豆瓣绿的质量科学评价和深度开发提供重要依据。

化疗是肿瘤治疗常用的手段之一,但肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)的发生给肿瘤治疗增加了巨大困难,对患者的生理和心理都造成了严重的伤害。目前临床上对肿瘤MDR的研究和治疗都相对欠缺,寻找肿瘤MDR的逆转剂和逆转策略也成了亟待解决的问题。笔者对肿瘤MDR发生机制、逆转手段以及中药作为逆转剂的研究进展进行综述,旨在为今后研究肿瘤MDR提供参考。

洋甘菊(Matricaria chamomilla L.)为菊科母菊属草本植物,是维吾尔医学常用药材,主产于中国新疆和欧洲等地。洋甘菊的化学成分主要包括黄酮、酚酸、挥发油、香豆素和其他类成分,具有抗炎、镇痛、抗菌、抗氧化、抗肿瘤、降血糖、降血脂、降血压和对胃肠道系统和神经系统的药理作用。本文在对洋甘菊化学成分、药理作用概述的基础上,对其质量标志物进行预测分析,推测黄酮、酚酸、倍半萜类成分可作为洋甘菊的质量标志物,为建立洋甘菊质量标准提供科学参考。

由于蛋白多肽类药物本身的理化性质,以及口服给药后复杂的pH和酶环境,黏液层屏障及肠上皮组织屏障等原因,致使其口服生物利用度低的难题长期未得到解决。无机纳米粒载体具有多孔刚性结构、载药量大、稳定性强等特点。对其表面进行修饰后能够提高穿黏液能力和跨膜转运能力,从而克服胃肠道生理屏障。本文介绍了蛋白多肽类药物口服给药系统的研究现状,生理屏障限制其口服吸收的机制及应对策略,以及无机材料作为载体在蛋白多肽类药物口服给药系统中的应用。

沙棘(Hippophae rhamnoides L.)是一种优质的药食同源经济植物,具有丰富的营养价值和广泛的生物学活性,常用于改善高血糖、高血脂、肝损伤和预防心脑血管疾病等。沙棘多糖是沙棘中重要的活性成分之一,制备方法主要有热水浸提法、超声波辅助法、微波辅助法和闪式提取法等。不同的制备方法导致沙棘多糖的构型和生物活性也不同,且其生物学活性与多糖的化学结构密切相关,常受相对分子质量、单糖组成、糖苷键及空间结构等因素的影响。现代药理学研究表明,沙棘多糖具有肝脏保护、抗炎、免疫调节、抗肿瘤、抗氧化、降血糖及调节脂质代谢紊乱等多重生物学活性,在功能性食品和医药等领域有巨大的开发应用价值。然而,目前关于沙棘多糖构效关系的研究报道较少。本文系统综述了沙棘多糖的制备、纯化、结构表征和药理活性等方面的研究进展,对沙棘多糖的构效关系和应用前景进行了探讨,以期为沙棘多糖的深入研究与开发利用提供一定的理论依据。

中枢神经系统(central nervous system,CNS)疾病严重危害人类的生命健康。但由于血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的存在,缺乏将药物输送到大脑的有效技术,这严重影响CNS疾病相关药物的开发成功率,致使治疗效果往往不尽如人意。因此,迫切需要一种新技术解决上述问题。脑靶向肽偶联药物由脑靶向肽、连接基团和有效载荷3部分组成,其利用生物相关的内源性转运机制使生物活性分子透过BBB,并到达脑实质,已成为一种有前景的CNS药物。本文简要介绍了脑靶向肽偶联药物中脑靶向肽、连接基团和有效载荷的种类及特征等,并列举了一些常见的脑靶向肽偶联药物,以及此类药物面临的挑战和改进的方法,以期为后续CNS药物的设计和开发提供新思路。

抑郁症是一种严重的精神疾病,其特征包括情绪低落、兴趣减退以及自我负面评价等。近年来,抑郁症与非脑器官障碍/相关疾病的共病现象在临床实践、流行病学调查、生物学研究等多个层面均得到证实,且二者既可“因病致郁”,又可“因郁致病”,提示了阐释抑郁症与非脑器官障碍/相关疾病共病机制的重要性和紧迫性。本文基于中西医理论,以“脑↔X”双向互动为切入点,系统归纳了近十年来抑郁症与非脑器官功能障碍/相关疾病相互损耗的相关研究,并探讨了抑郁症病理过程中脑与五脏六腑的发展互作机制。基于学科交融思维,本文从多器官、多系统视角出发,旨在揭示脑与非脑器官之间的互动机制,为全面、深入地理解抑郁症发生、发展提供新视角,为提高药物治疗的全面性、安全性和耐受性提供依据,为制定科学、有效的治疗方案提供参考。

目的 探讨温胆汤治疗慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的作用机制。方法 首先,基于网络药理学方法,利用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、Swiss Target Prediction和Metascape等数据库,揭示温胆汤治疗COPD的潜在机制;其次,采用代谢组学方法,研究温胆汤对COPD诱发内源性代谢物紊乱的干预作用;最后,借助MetScape算法,整合网络药理学与代谢组学研究结果,并采用分子模拟对接和分子生物学方法,深入研究温胆汤治疗COPD的作用机制。结果 网络药理学结果揭示温胆汤的102个潜在活性成分及其治疗COPD的98个潜在靶点。进一步分析显示温胆汤的11个潜在药效物质,包括3-叔丁基己二酸、6-甲基姜辣二醇双乙酸酯和甘草异黄烷酮等可能通过调节脂质与动脉粥样硬化、环磷腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)信号通路、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase-protein kinase B,PI3K-Akt)信号通路和白介素17(interleukin-17,IL-17)信号通路等发挥疗效。另一方面代谢组学研究显示,丙二醇、N-乙酰神经氨酸、苏氨酸、原胆酸、2-氧异戊酸酯、乙酰磷酸、柠檬酸盐和异丁酸等9种内源性物质,可能是温胆汤治疗COPD的关键代谢物。最后整合分析显示,脂质代谢与氨基酸代谢可能是温胆汤治疗COPD的关键过程,黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase,XDH)、激酶插入区受体(kinase insert domain receptor,KDR)、磷酸二酯酶5A (phosphodiesterase 5A,PDE5A)、细胞色素P450家族2亚家族C成员9(cytochrome P450 family 2 subfamily C member 9,CYP2C9)和成员19(cytochrome P450 family 2 subfamily C member 19,CYP2C19)等同氧化和炎症相关的基因可能是温胆汤发挥治疗作用的关键靶点;并且结果显示温胆汤可有效改善COPD大鼠肺部充血、水肿和炎性细胞浸润等多种病理状态,显著降低COPD大鼠肺组织中白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)含量和丙二醛(malonaldehyde,MDA)活性,提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性;而且分子对接结果也揭示了潜在药效物质与核心靶点基因之间的关联性。结论 基于代谢组学、网络药理学和分子对接的整合药理学研究表明温胆汤可能通过调控炎症反应、氧化应激、脂质代谢和氨基酸代谢等途径实现治疗COPD的作用。

目的 采用高效液相色谱(HPLC)法建立50批紫草药材指纹图谱及6个成分含量测定方法。方法 采用HPLC法对50批紫草进行测定,采用Agilent 5 TC-C₁₈(2)色谱柱,以乙腈-体积分数0.05%甲酸水溶液为流动相,梯度洗脱,流速1 mL·min^-1,检测波长275 nm,柱温30 ℃,并对左旋紫草素、乙酰紫草素、去氧紫草素、β-乙酰氧基异戊酰阿卡宁、异丁酰阿卡宁和β,β′-二甲基丙烯酰阿卡宁等6个萘醌类成分进行含量测定。采用HPLC指纹图谱检测并结合“中药色谱指纹图谱相似度评价系统(2012A版)”建立紫草药材的指纹图谱,进行相似度评价和共有峰确认。结果 方法学结果表明,6个成分在相应的浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系,6个成分的含量分别为0.006%~0.237%,0.009%~1.759%,0.001%~0.129%,0.002%~0.625%,0.011%~609%,0.016%~1.712%,建立了紫草HPLC指纹图谱,共标定了9个共有峰,采用中药指纹图谱软件进行相似度拟合,发现50批紫草的相似度差异较大。结论 该研究建立的紫草HPLC指纹图谱和同时测定6个成分含量的方法简便、稳定、准确可靠、重复性好,可为紫草药材的质量研究提供参考依据。

水凝粒子激光计数检测器(nano quantity analyte detector,NQAD)是近年来发展起来的基于气溶胶原理的通用型检测器,其响应值不依赖于待测组分的化学结构而仅与其气溶胶颗粒尺寸和数量有关,同时具有线性范围宽、灵敏度高、受环境影响小、计算方便、操作简单等特点,尤其适用于无紫外吸收、难离子化、没有电化学活性等物质的分析,在一定程度上弥补了其他检测器的不足。笔者简要综述了NQAD检测器的工作原理、检测特点和优势,及其在药物分析领域中的应用,并对其在药品质量控制中的应用进行展望。

目的 针对重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的关键质量参数进行检测方法研究。方法 采用基质辅助激光解吸/飞行时间质谱(matrix-assisted laser desorption ionization time of flight mass spectrometry, MALDI-TOF MS)及尺寸排阻色谱与多角度光散射联用(size exclusion chromatography with multi-angle light scattering, SEC-MALS)法测定相对分子质量及其分布;采用毛细管凝胶电泳(capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate,CE-SDS)和分子排阻高效液相色谱(size exclusion high performance liquid chromatography, SE-HPLC)分析纯度;采用离子交换法和毛细管区带电泳(capillary zone electrophoresis, CZE)分离分析电荷异构体;采用“双”酶切肽图法进行一级结构鉴别试验和序列覆盖率分析。结果 MALDI-TOF MS测得相对分子质量45.01×10³;SEC-MALS得到其单体相对分子质量为45.17×10³(±0.226%);两种相对分子质量测定方法结果一致。CE-SDS(非还原)纯度为98.77%,其他成分1.23%;SE-HPLC纯度为98.07%,其他成分1.93%;两种纯度测定方法结果一致。强阳离子交换共鉴定到14种电荷异构体组分,其中酸性峰占比52.08%,主峰占比26.22%,碱性峰占比21.70%;CZE鉴定到8种电荷异构体组分,其中酸性峰占比52.10%,主峰占比25.27%,碱性峰占比22.63%;两种电荷异构体鉴别方法,酸性组分、主峰与碱性组分,分布规律一致。“双”酶切肽图法实现重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的序列100%覆盖,实测序列与预期序列一致。结论 建立了重组Ⅲ型人源化胶原蛋白关键质量参数分析方法,该方法具有保证产品安全、有效、质量可控的特点,为我国重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的质量控制提供了参考依据。

目的 考察14种易霉变饮片的微生物污染水平,并对其污染真菌进行多样性研究。方法 参考2020年版《中国药典》四部通则1108项中药饮片微生物限度检查法,对易霉变饮片的需氧菌总数(TAMC)、霉菌和酵母菌总数(TYMC)、耐热菌总数(HRMC)及3类控制菌进行检查并采用平板法培养样品表面真菌,顶端纯化法获得单一菌株,通过菌落形态及菌体显微特征观察、分子鉴定等方法进行菌种鉴定。结果 31批次易霉变饮片TAMC分布范围为250~2.45×10⁶ cfu·g^-1,TYMC分布范围为5~6.6×10⁵ cfu·g^-1,HRMC分布范围为0~30 cfu·g^-1,除1批远志和1批甘草样品外,其余样品耐胆盐革兰阴性菌均未超过1×10⁴ cfu·g^-1,1批陈皮样品中检出大肠埃希菌,所有样品均未检出沙门菌,但控制菌检查项中检出重要条件致病菌,典型菌包括阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌和阪崎克罗诺杆菌等。通过内转录间隔区(ITS)序列测序比对共鉴定106株真菌,归为16个属,其中曲霉属(Aspergillus)、青霉属(Penicillium)和枝孢属(Cladosporium)为优势菌属,分别占比31%、18%、17%。曲霉属中,鉴定出11株黑曲霉、7株黄曲霉、2株烟曲霉、1株杂色曲霉等致病性真菌。结论 通过对易霉变饮片微生物污染及表面真菌多样性研究,可为其潜在的真菌毒素污染提供早期风险预警。

目的 分析国内医院门诊患者的保肝药药物使用特征和药费情况,为合理用药提供参考。方法 收集并统计2016年1月至2023年12月全国9个城市119家医疗机构的保肝药相关门诊处方数据,分析保肝药物的临床应用情况。结果 本研究共调取3 194 167例患者的8 635 977张处方。门诊开具保肝药相关诊断最多的是乙型肝炎(7.59%)、肝硬化(5.11%)和非酒精性脂肪肝炎(4.53%),其中开具1~2种保肝药处方占比98.15%,口服剂型占比97.29%。近8年保肝药的药费总额从8 537.91万元增长至10 980万元,次均药费从85.15元增长至95.52元。甘草酸制剂是最常用的单药保肝方案,多烯磷脂酰胆碱+甘草酸制剂治疗是最常用的联合保肝方案。结论 保肝药药费呈逐年上升趋势,给医保带来一定的负担,本研究对近8年全国肝病门诊保肝药用药情况进行分析,为未来开展保肝药物的综合评价提供基础数据支持。

目的 系统研究市售9种淫羊藿叶的微性状及显微特征,归纳其专属且实用的鉴别特征,为市售常见淫羊藿药材的有效鉴别提供参考依据。方法 采用性状鉴别、微性状鉴别及显微鉴别方法,结合景深合成技术,得到9种淫羊藿叶的高清特征图片;将部分特征图进行数字化提取,并用SPSS 26.0软件进行统计学分析。结果 微性状鉴别特征中叶柄毛被、叶缘刺、叶下表面乳突和毛被、叶基部主脉横切面木心数、叶上表面角质层,显微鉴别特征中叶上表皮细胞波状深度、非腺毛、乳突表面及侧面观形态等作为9种淫羊藿叶分类鉴别的专属性特征;不同品种淫羊藿叶边缘刺角度、叶上表皮细胞波状深度占比和乳突密度等特征值的差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 微性状和显微鉴别均可区分9种淫羊藿叶,微性状特征的量化及其统计学分析弥补了传统经验鉴别受主观因素影响的不足,为市售常见淫羊藿药材流通、检验、临床用药及标准起草等工作提供参考。

多年来,天然药物如黄酮类、多糖类、环烯醚萜苷类和皂苷类等已被证实对多种疾病具有良好的疗效。一般来说,天然药物口服后在肠道内的生物利用度比较低。而肠道菌群作为调节宿主适应环境的生态系统之一,与宿主所处的内、外在环境之间存在着双向影响作用,通常对天然药物的药效起到关键的调控作用。特别是近年来靶向肠道菌群的新策略研究,为理解难吸收药物的药效作用机制提供了新的思路。肠道菌群与天然药物代谢之间的媒介往往是肠道菌编码的各种酶,通过酶的催化作用肠道菌可将口服类药物代谢并与其疗效及安全性紧密相关,而目前围绕天然药物在肠道菌作用下的代谢转化研究仍然有限。因此,笔者着重讨论肠道菌来源的主要代谢酶的特征以及它们在天然药物代谢转化中的研究进展,以丰富肠道菌作用下天然药物的代谢机制,以期为肠道菌作为参与机体其他器官功能调控轴中的一员提供直接的证据,并为深入理解肠道菌作用下天然药物代谢转化及药理学意义提供科学参考。

巴戟天是我国传统的“四大南药”之一。现代医学研究发现,巴戟天中含有多种活性成分,如糖类、蒽醌类、环烯醚萜类及氨基酸类等,具有明显提高机体免疫力、增强记忆、抗氧化、抗衰老等作用。其中寡糖类成分表现出良好的抗抑郁活性,这一研究对发展新型抗抑郁药物提供了重要的思路与方向。在我国,以巴戟天寡糖为主要成分的巴戟天寡糖胶囊已获批上市,成为我国具有独立知识产权的中药五类抗抑郁症新药。为了更好地推进巴戟天寡糖的研究,本文全面梳理和归纳了国内外关于巴戟天寡糖的相关文献,对其研发历程、抗抑郁作用机制、提取工艺、检测方法以及临床应用情况进行了深入地总结和归纳,旨在为后续以巴戟天寡糖为主要成分的抗抑郁药物研究以及从中药和天然产物中发现抗抑郁药物的研发提供有益的借鉴和参考。

目的 分析盐酸哌甲酯(methylphenidate,MPH)导致的儿童治疗相关不良事件(treatment emergent adverse events,TEAE)的特点,提出防范MPH安全事件的建议。方法 检索中国知网、维普、万方、PubMed、Web of Science、EMbase等数据库中MPH致儿童TEAE的个案报告,对患者的性别、年龄、用药剂量、合并用药情况、TEAE出现时间及临床表现等进行统计分析。结果 收集个案报告39篇,涉及患者50例,其中治疗组47例,非治疗组3例。治疗组中男女比为3.7∶1,6~15岁患者比例最高,共40例(80%),MPH致儿童TEAE多发生在给药后1~30 d内(32例,64%),主要累及精神系统(12例,21.43%)和神经系统(11例,19.64%)。非治疗组中2例患者为超剂量使用,TEAE均发生在1 h内,主要累及神经系统。50例患者中49例好转,1例不详。结论 在使用MPH时,应对其可能发生的安全问题加以防范,从而提高合理用药水平。

目的 研究探讨药品质量控制实验室开展数据可靠性风险管理的方法。方法 解读数据可靠性相关法规及指南,论述质量风险管理方法在数据管理工作中的作用,并结合本实验室的实践经验,提出如何通过风险管理在药品质量控制实验室开展数据可靠性工作。重点是基于数据生命周期系统性地对实验室的业务流程、数据流及系统进行识别和梳理,在此基础上分析数据管理现状与预期要求之间的差距以识别风险;之后运用ICH Q9的风险管理工具进行风险评估、控制和回顾,形成闭环的风险管理,将数据可靠性风险控制在可接受范围内。结果与结论 药品质量控制实验室应基于质量风险管理原则进行数据管理。本文提出的实施方法可以对数据可靠性风险进行全面系统地评估和控制,具有较强的实用性,可供其他药品质量控制实验室借鉴。