2012年到2022年十年间,创新药物层出不穷,药物的定性、定量分析方法呈现多样化和复杂化特点,由此推动了药物分析前沿技术的迅猛发展。笔者围绕化学药物分析技术、中药分析技术、生物药物分析技术及药物分析新技术4个方面,对近十年来我国药物分析前沿技术的发展历程进行综述,并展望了未来药物分析领域应重点关注的方向,以期为推进药物分析技术“传承精华,守正创新”奠定科学基础。

目的 评价通关藤中4种C₂₁甾体化合物(通关藤苷I、通关藤苷G、通关藤苷H和17β-通关藤苷元B)对人卵巢癌紫杉醇耐药细胞A2780/Taxol(A2780/T)耐药的逆转作用及相关机制。方法 将人卵巢癌A2780/T细胞分为对照组、C₂₁甾体单用组、紫杉醇单用组、C₂₁甾体联合紫杉醇组(1:1),MTT法检测细胞增殖能力,中效原理分析两药联用效应(Fa)与合用指数(CI)的关系;划痕实验观察细胞迁移能力;流式细胞术及Hoechst 33258染色检测细胞周期和凋亡情况;RT-PCR、Western blot法分别检测ABCB1、SLC4A2、SLCO1A2 mRNA及P-gp表达水平;药物外排实验检测A2780/T细胞内紫杉醇及罗丹明123的蓄积量。结果 4种C₂₁甾体单用或与紫杉醇联用均能抑制A2780/T细胞增殖,且呈剂量依赖效应。通关藤苷G、通关藤苷H与紫杉醇联用48 h具有协同效应,能够显著抑制A2780/T细胞迁移、阻滞细胞于G2/M期、促进细胞凋亡,显著抑制ABCB1、SLC4A2、SLCO1A2 mRNA水平,下调P-gp表达,显著促进了紫杉醇及罗丹明123在A2780/T细胞内的蓄积。结论 通关藤苷G、通关藤苷H与紫杉醇联用均产生协同效应,可逆转人卵巢癌A2780/T细胞对紫杉醇的耐药性,其机制可能与降低基因ABCB1、SLC4A2、SLCO1A2及P-gp的表达水平,促进紫杉醇在A2780/T细胞内蓄积有关。

衰老是指随着年龄的增长,机体生理功能发生不可逆转的逐渐衰退的过程。随着人们对衰老相关机制研究的不断深入,寻找有效的抗衰老药物并通过药物干预的手段延缓衰老、延长寿命已成为当前抗衰老研究领域中的热点问题。近年来一系列不同来源的化合物被发现具有潜在的抗衰老活性,其中一些已经进入临床试验阶段,推动抗衰老药物的研究的不断发展。笔者介绍衰老的概念以及衰老相关的信号通路和靶点,并总结了近年来抗衰老药物相关研究的最新进展,对衰老及抗衰老药物研究的未来发展趋势进行展望。

目的 研究FDA《特定药物的生物等效性指导原则》对透皮贴剂生物等效性研究的相关规定,为我国仿制药质量和疗效一致性评价工作提供借鉴和帮助。方法 根据美国FDA 2018年4月发布的部分透皮贴剂目录,结合FDA特定药物的生物等效性指导原则进行分析,从具体研究类型入手,着重对部分品种从试验设计、试验方案、受试者选择及纳入与排除标准、检测物质、生物等效性豁免等方面进行介绍分析。结果 与常规剂型相比, FDA《特定药物的生物等效性指导原则》规定透皮贴剂仿制药生物等效性研究,除了开展以药动学为终点的生物等效性研究外,还应遵循FDA《ANDA:评价经皮和局部给药系统的黏附力(草案)》及《ANDA:评价经皮和局部给药系统的刺激性和致敏可能性(草案)》的整体思路,开展黏附性研究、皮肤刺激性和致敏性研究,并从多个方面进行较为详细的规范描述,对透皮贴剂仿制药的发展具有重要的推动作用。结论 在国家药品监督管理局尚未颁布针对透皮贴剂生物等效性研究相关规定的背景下,《特定药物的生物等效性指导原则》对透皮贴剂相关规范对我国正在进行的仿制药质量和疗效一致性评价工作具有一定指导和借鉴意义。

目的 单克隆抗体(单抗)的稳定性是抗体成药性研究中的重要内容,本研究拟探讨从单抗分子的结构稳定性、胶体稳定性及分子间弱相互作用等方面进行稳定性评价的意义。方法 本研究以曲妥珠、利妥昔及贝伐珠为例,从不同角度表征了这3种单抗的稳定性特点,展示了单抗分子稳定性评价的多种维度和思路。首先,通过检测蛋白内源性荧光(intrinsic fluorescence,IF)技术测得熔解温度(melting temperature,T_m),对抗体分子的结构稳定性进行评估。其次,采用静态光散射技术(static light scattering technique,SLS)预测抗体的胶体稳定性。随后,采用等温稳定性试验(60 ℃, 48 h)对样品的稳定性表现进行实时监测。最后,采用动态光散射技术(dynamic light scattering technique,DLS)从蛋白溶解状态下其自身分子间弱相互作用角度预测蛋白聚集倾向。结果 IF技术检测发现3种抗体分子第1个熔解温度T_m1均在65 ℃以上,说明其结构均较稳定。SLS检测显示曲妥珠胶体稳定性最好,升温至95 ℃未检测到明显的聚集信号,而利妥昔和贝伐珠则在70 ℃左右出现明显聚集。等温稳定性试验也显示了类似的结果。DLS技术检测显示,曲妥珠的第二维里系数(B₂₂)和扩散相互作用系数(K_D)均为正值(3.19×10^-3和65.46),预示长期胶体稳定性较好,利妥昔次之,而贝伐珠的B₂₂和K_D均为负值(-1.44×10^-4和-6.46),提示蛋白分子间容易自缔合。结论 本研究通过多种技术、从多种角度探讨了单抗药物稳定性评价的内容、层次和深度,为抗体分子筛选、制剂配方优化、抗体分子与制剂配方间的不同组合,以及稳定性监测等提供了借鉴和参考。

近年来,蛋白质降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTACs)作为一种新型靶向治疗方式成为人们关注的焦点。PROTACs是一类双靶点嵌合体分子,由3个部分组成:靶向结合目标蛋白的配体、招募E3泛素连接酶的配体以及两者之间的连接链。它能将目标蛋白与E3泛素连接酶的距离拉近,利用细胞内固有的泛素-蛋白酶体系统选择性诱导目标蛋白降解。与传统的小分子抑制剂相比,PROTACs在药物的剂量、选择性、耐药性以及调节“不可成药靶点”等方面具有潜在优势,目前已开始从基础研究走向临床试验。笔者将结合最新的相关研究进展,总结PROTACs的优势、设计要素以及目前面临的主要问题等。

皮肤角质层是经皮给药的主要屏障,微针可穿刺皮肤角质层,在表皮层和真皮层之间形成微米级的孔道,促进生物大分子类药物和难溶性药物分子的渗透,进而克服了传统药物经皮渗透率低的问题。水凝胶微针具有一定的机械强度,可穿刺皮肤角质层,吸收皮肤间组织液,在皮肤生物标志物的识别方面发挥重要作用,是近年来的研究热点之一。笔者从水凝胶微针的形成机制、透皮给药应用方面以及存在的一些问题总结了近年国内外的相关代表文献,并展望了这一领域的未来发展。

中医药是中华民族的重要财富,古往今来在保障人民健康上发挥着不可替代的作用。加强中药的质量控制,对于保证民众用药安全、促进中药产业发展具有重要意义。本研究对近些年来中药材及饮片、中成药市场抽验情况进行总结,并对检测结果分析,归纳出中药质量目前存在的主要问题。同时,针对这些问题,对中药质量控制未来应关注的重点方向进行展望,主要包括中药质控新型标准物质研究、中药质量等级评价新模式、中药质控重点关注品种(多糖、内源性毒性成分、动物药及发酵类中药材)以及有毒有害物质的风险评价。通过对以上中药质控方向的阐述,旨在从中药质量实际存在问题出发,为中药质量监管及制定监管决策提供有益参考。

目的 百两金为传统苗药,其化学成分的有关研究报道较少,本研究目的在于研究百两金的化学成分。方法 将百两金干燥根体积分数70%乙醇提取物利用硅胶、重结晶、ODS及制备/半制备HPLC进行分离纯化,根据理化性质及波谱数据对所得化合物结构进行鉴定。结果 从百两金根中得到了20个化合物。分别为岩白菜素 (1)、甲基岩白菜素 (2)、11-O-没食子酰岩白菜素 (3)、 syringin (4)、(+)-syringaresinol-O-β-D-glucopyranoside (5)、(-)-(7R,8S,7′R,8′S)-4,9,4′,9′-tetrahydroxy-3,3′-dimethoxy-7,7′-epoxylignan-9-O-β-D-xylopyranoside (6)、saracoside (7)、isolariciresinol-4-O-β-D-glucopyranoside (8)、(7S,8R)-urolignoside (9)、staphylionoside D (10)、蚱蜢酮 (11)、l-borneol 6-O-β-D-aiosyl-β-D-glucoside (12)、(+)-angelicoidenol 2-O-β-D-glucopyranoside (13)、牡荆素-2″-O-鼠李糖苷 (14)、根皮苷 (15)、phenethyl alcohol β-D-(2′-O-β-D-glucopyranosyl)glucopyranoside (16)、phenylethyl-β-D-glucopyranoside (17)、菖蒲碱C (18)、己内酰胺 (19)、蔗糖 (20)。结论 其中化合物5~19为首次从紫金牛科植物中分离得到,化合物4为首次从紫金牛属植物中分离得到,化合物2和3为首次从该植物中分离得到。其中化合物6是自国内学者2013年从岭南杜鹃分离得到以来第二次被分离得到。

药物筛选是新药研发的重要手段和基础环节,高通量筛选(high throughput screening,HTS)是一种为寻找新药先导物而对大量样品进行药理活性评价分析的技术手段。HTS技术体系综合应用药理学技术、分子生物学技术、细胞生物学技术、计算机技术、管理技术以及自动化控制技术等多种技术,实现了药物筛选的快速、高效、微量化、自动化和规模化。经过几十年的实践和发展,HTS已成为新药研究和开发的重要技术方法,在新药研发中发挥了重要作用。本文将对HTS技术在药物研发中的应用进展进行综述,为新药发现和研究提供参考。

随着“精准用药”概念的提出,基因多态性对药物疗效的影响受到广泛关注,目前基因检测已成为评估药物疗效、预防药物不良反应的重要手段。临床用药实践证明在传统经验用药模式下镇痛药物的治疗效果个体差异明显,本文基于基因多态性对神经病理性疼痛镇痛药物的个体化用药予以综述,旨在为镇痛药物的合理安全用药提供参考,为医院药学部门开展药物基因检测提供理论依据。

目的 以1例服用奥拉帕利的患者为例,探讨医生与临床药师共同对铂敏感复发卵巢癌患者服用奥拉帕利致血小板减少症进行药学监护的过程。方法 临床药师全程参与患者的治疗,主要针对药物不良反应对症处理以及引发不良反应药物的剂量调整两方面来优化治疗。结果 该患者既往化疗后曾出现持续、严重的血小板减少症。服用奥拉帕利之后再次出现血小板减少症,通过医生与临床药师的密切配合,将该患者服用奥拉帕利导致的血小板减少症控制在II度及以下,同时针对患者的特殊情况给予适当的对症处理,使得患者在治疗选择极为有限的情况下,能坚持服用奥拉帕利达九个多月,取得了令人满意的临床获益。结论 临床药师深入病例,与医生各自发挥专业优势,有利于提高患者用药的安全性和有效性。

前药是自身无活性,在体内经化学或酶代谢后释放出有药效活性的原药或代谢物的化合物。前药设计是一种改善眼用制剂不良性质,如水溶性差、生物利用度低、半衰期短和眼部刺激性的重要手段。眼用制剂的药动学主要研究眼对药物的吸收、分布、代谢和排泄的规律。笔者将按照结构修饰类型综述眼用前药的药动学研究进展,从而指导临床合理用药、减少不良反应、提高疗效。

荜茇酰胺是源自胡椒科植物荜茇中的一种生物碱,学者们通过研究荜茇酰胺及其衍生物,发现其具有广泛的生理活性,包括:抗炎、神经保护、抗虫、抗肝纤维化、抗血管钙化及抗癌等。荜茇酰胺结构主要存在3个反应位点,笔者从荜茇酰胺出发,以其不同反应位点为线索,阐述荜茇酰胺及其衍生物的合成及其生物活性,同时浅谈其作用机制,为荜茇酰胺的新药研发提供科学依据。

介孔碳纳米球作为三维碳基纳米材料,具有较好的生物相容性、高比表面积和可控介孔结构,成为药物、生物染料、光敏剂等的优良载体。近年来介孔碳纳米球的合成工艺和功能研究取得了重大进展,在肿瘤成像、药物的靶向递送和响应性释放、光学治疗、声动力学治疗和生物催化领域表现出应用潜力。本文对近期介孔碳纳米球在合成和肿瘤诊疗领域的发展进行综述,为介孔碳纳米球在肿瘤诊疗中的研究提供借鉴。

目的 探讨抗病毒蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦(lopinavir/ritonavir,LPV/r)与他汀类药物相互作用,为临床选择合适的他汀及其剂量调整提供参考。方法 查阅国内外相关文献,从药物代谢动力学角度,对LPV/r与7种常用的他汀类药物相互作用进行归纳、总结和分析。结果与结论 利托那韦是细胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)酶的强效时间依赖性抑制剂,可使主要经CYP3A4代谢的辛伐他汀、洛伐他汀血浆暴露量大大提升,从而增加肝损伤和横纹肌溶解等风险,因此LPV/r禁与两者合用;阿托伐他汀和瑞舒伐他汀则需从低剂量开始使用,同时加强药学监护;目前未检索到临床数据支持氟伐他汀与LPV/r相互作用的关系和程度,也没有合用时的剂量建议。而LPV/r几乎不影响普伐他汀和匹伐他汀的药动学特征,临床推荐优先选用。

羟基红花黄色素A(hydroxysafflor yellow A,HSYA)是中药红花活血通经、散瘀止痛功效相关的有效成分之一,也是注射用红花黄色素的主要有效成分。近年来从分子-细胞-动物多角度对HSYA的药理作用及机制进行了深入探讨,发现除抗心肌缺血作用外,其还具有抗脑缺血、改善认知,抗帕金森病、降血糖、抗癌、改善肺、肝、肾及骨组织功能等多种药理作用,本文综述了近年来HSYA的药理作用及机制研究进展,为临床应用和新药开发提供科学依据。

目的 研究基于剂量的地塞米松生物药剂学分类(BCS)溶解性分类。方法 采用饱和摇瓶法条件:水浴37 ℃ 120 r·min^-1条件下,以经典饱和摇瓶法和高效液相色谱法测定pH 1.2、4.5和6.8下地塞米松的饱和浓度。本研究收集地塞米松经典适应证和新适应证(如新冠适应证)的治疗剂量,划分低剂量、中剂量和高剂量,计算溶解度体积,开展基于剂量的BCS分类的溶解性研究。结果 地塞米松治疗剂量为低剂量时,其在BCS分类中的溶解性为高溶;地塞米松治疗剂量为高剂量时,其在BCS分类中的溶解性为低溶;而地塞米松治疗剂量为中剂量时,其在BCS分类中的溶解性位于低溶和高溶的边缘。结论 本研究基于剂量的BCS分类的溶解性考察,测定了地塞米松的平衡溶解度,为BCS分类提供了基础数据。将剂量分类与溶解性相关联,对新适应证地塞米松BCS分类具有指导意义,为仿制药一致性评价中固体口服制剂的人体生物等效性试验(BE)豁免的合理性提供参考和细化依据。

人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor type 2,HER2)的过度表达是乳腺癌患者预后不良的重要因素之一。近年来,针对HER2的靶向药物显著改善HER2阳性乳腺癌患者的预后、延长生存期,但原发性耐药或在治疗过程中产生的获得性耐药最终仍会导致疾病进展甚至转移。目前抗HER2肿瘤药物的耐药策略研究尚不完善;但随之增多的耐药机制方面的探讨,有助于对抗耐药疗法进行甄别和筛选,同时也促进了更多新药的开发。因此,笔者综述了抗HER2阳性乳腺癌靶向治疗代表药物耐药策略的最新进展,以期为临床制定应对耐药的有效策略或个性化治疗方案提供参考。