中国药学杂志

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    纳米粒-水凝胶复合递药系统在肿瘤治疗中的研究进展
    唐海玉, 李萌, 袁志翔, 何黎黎, 韩露
    2024, 59(10): 857-867. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.10.001
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    水凝胶和纳米颗粒在药物递送方面具有极大的应用前景。水凝胶具有良好的生物相容性以及物理化学的多功能性,可以实现疾病触发的原位自组装和药物持续性或响应性释放。纳米颗粒的高靶向性和低毒性可显著提高抗肿瘤药物的递送效率。然而,水凝胶和纳米颗粒在应用时仍面临诸多挑战,例如水凝胶具有机械强度低和难以递送疏水性药物等缺点,纳米颗粒具有脱靶效应以及在肿瘤的低蓄积和低滞留等问题。因此,将纳米颗粒掺入到水凝胶网络中可形成一种新型的多功能系统,使水凝胶成为抗肿瘤纳米药物局部应用的储库,从而结合两种制剂的优势以产生协同治疗效果。本文综述了纳米粒-水凝胶复合递药系统的药物释放行为设计,并概述了纳米粒-水凝胶复合递药系统在抗肿瘤药物局部应用方面的研究进展,包括瘤内和瘤周注射、皮下或肌肉注射、透皮给药和腔道内给药,为抗肿瘤新剂型和新制剂的设计提供思路和参考。
  • 综述
    水凝粒子激光计数检测器在药物分析中的研究进展
    罗英, 洪利娅, 龚青, 刘柱, 石云峰, 陈爽, 朱价
    2024, 59(10): 868-871. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.10.002
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    水凝粒子激光计数检测器(nano quantity analyte detector,NQAD)是近年来发展起来的基于气溶胶原理的通用型检测器,其响应值不依赖于待测组分的化学结构而仅与其气溶胶颗粒尺寸和数量有关,同时具有线性范围宽、灵敏度高、受环境影响小、计算方便、操作简单等特点,尤其适用于无紫外吸收、难离子化、没有电化学活性等物质的分析,在一定程度上弥补了其他检测器的不足。笔者简要综述了NQAD检测器的工作原理、检测特点和优势,及其在药物分析领域中的应用,并对其在药品质量控制中的应用进行展望。
  • 综述
    巴戟天寡糖抗抑郁作用研究进展
    宋咏哲, 赵健, 叶潇, 于敏, 吴笑如, 马贝贝, 王婷婷, 杨海润, 刘万卉, 耿兴超, 左泽平, 刘颖
    2024, 59(10): 872-878. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.10.003
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    巴戟天是我国传统的“四大南药”之一。现代医学研究发现,巴戟天中含有多种活性成分,如糖类、蒽醌类、环烯醚萜类及氨基酸类等,具有明显提高机体免疫力、增强记忆、抗氧化、抗衰老等作用。其中寡糖类成分表现出良好的抗抑郁活性,这一研究对发展新型抗抑郁药物提供了重要的思路与方向。在我国,以巴戟天寡糖为主要成分的巴戟天寡糖胶囊已获批上市,成为我国具有独立知识产权的中药五类抗抑郁症新药。为了更好地推进巴戟天寡糖的研究,本文全面梳理和归纳了国内外关于巴戟天寡糖的相关文献,对其研发历程、抗抑郁作用机制、提取工艺、检测方法以及临床应用情况进行了深入地总结和归纳,旨在为后续以巴戟天寡糖为主要成分的抗抑郁药物研究以及从中药和天然产物中发现抗抑郁药物的研发提供有益的借鉴和参考。
    • 论著
  • 论著
    正交设计的诱导子组合对三角褐指藻岩藻黄素含量和光合生理及基因表达的影响
    吴欣, 龚一富, 郦露群, 高小雯, 吕娇, 王何瑜
    2024, 59(10): 879-886. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.10.004
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    目的 研究光合诱导因子(PIF)、茉莉酸甲酯(MeJA)、硫酸铈铵(ACS)和乙酰水杨酸(ASA)不同浓度组合对三角褐指藻岩藻黄素含量的影响,筛选促进岩藻黄素积累的最佳诱导子组合,并研究最佳诱导子组合处理下岩藻黄素含量积累的光合生理及基因表达变化。方法 采用4因素4水平正交试验法筛选出对三角褐指藻岩藻黄素含量促进效果最佳的诱导子组合,调制叶绿素荧光(PAM)检测最佳诱导子组合处理下三角褐指藻的叶绿素荧光参数,反转录-实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测zds、lcyb、rbcL及psbA基因的表达水平。结果 正交试验结果表明,MeJA是影响三角褐指藻藻细胞岩藻黄素积累最显著的因素,其次是ASA。促进三角褐指藻岩藻黄素积累的最佳诱导子组合为1 μg·L-1 PIF+0.2 mg·L-1 ACS+40 mg·L-1 ASA。该诱导子组合处理下三角褐指藻岩藻黄素含量达到21.77 mg·g-1,较对照组提高了104%。光合生理研究结果表明,诱导子组合显著提高了三角褐指藻藻细胞的最大相对电子传递速率(rETRmax)值(P<0.05)。RT-qPCR分析结果表明,诱导子组合促进三角褐指藻岩藻黄素合成相关基因zds、lcyb及光合作用PSⅡ碳同化相关基因rbcL、psbA基因的表达,其中,rbcL基因的表达量最高,是对照处理组的2.0倍(P<0.01)。结论 三角褐指藻岩藻黄素含量与zds基因呈显著正相关,与rETRmax、chla含量、lcyb、rbcL、psbA基因表达量呈极显著正相关,三角褐指藻可通过促进光合作用基因表达和PSⅡ相对电子传递速率来提高光合作用效率、促进岩藻黄素合成相关基因表达来促进岩藻黄素积累。
  • 论著
    基于特征脂肪酸的中药海藻鉴别研究
    耿玺承, 马善鹏, 陈嘉鹏, 陈璐晶, 林立东, 刘红兵
    2024, 59(10): 887-895. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.10.005
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    目的 利用植物脂质组学和化学分类学开展羊栖菜与其同属易混马尾藻的鉴别研究。方法 收集27批羊栖菜,靶向建立了脂肪酸气相色谱-质谱(GC-MS)指纹图谱;运用主成分分析、正交偏最小二乘判别分析等化学模式识别方法,比较了羊栖菜与同属其他8种22批马尾藻,建立了海藻饮片判别模型;基于羊栖菜与其他马尾藻的差异脂肪酸,结合脂肪酸生合成途径分析,筛选质量标志物。结果 指纹图谱共标定29个共有脂肪酸,相似度均大于0.96。化学模式识别法能够很好区分羊栖菜与同属其他8种22批马尾藻,以此建立的判别模型能够准确验证15批市售海藻饮片。结合差异脂肪酸与脂肪酸生合成途径分析,发现单不饱和脂肪酸在化学分类中的重要作用,提出比值C20∶1 n-9/C16∶1 n-7可作为羊栖菜鉴别的候选质量标志物,14批市售海藻饮片可被准确验证。结论 本研究建立了羊栖菜与同属易混马尾藻的判别模型,发现了脂肪酸质量标志物,为中药海藻真伪鉴别方法的制定提供参考。
  • 论著
    祁白芷UPLC指纹图谱的建立及其抗氧化谱效关系研究
    段天华, 徐荣荣, 李蕊, 张泽昭, 姜晓娅, 刘思琪, 刘宸男, 王鑫国, 冯薇
    2024, 59(10): 896-903. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.10.006
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    目的 建立祁白芷超高效液相色谱(UPLC)指纹图谱,采用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF-MS)对共有峰进行成分鉴定,测定各批次祁白芷抗氧化活性,并探讨祁白芷的化学成分与抗氧化活性的谱效关系。方法 采用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统(2012版)》建立28批祁白芷的指纹图谱,确认共有峰并进行相似度评价,并对共有峰进行UPLC-Q-TOF-MS分析。以1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基清除率为抗氧化指标,测定其抗氧化活性。采用灰色关联度和偏最小二乘回归分析祁白芷共有峰与抗氧化活性的谱效关系。结果 建立了28批祁白芷药材的指纹图谱,其相似度为0.910~0.997。聚类分析可将不同加工方式的祁白芷分为熏硫和无硫两大类,当平方欧氏距离为 10 时,可将无硫祁白芷进一步分为两类,与商品规格等级分类相符。其共标定13个共有峰,利用对照品对比和UPLC-Q-TOF-MS解析指认出共有峰分别为奎宁酸、二氢山芹醇、水合氧化前胡素、白当归素、花椒毒素、佛手柑内酯、异茴芹内酯、氧化前胡素、欧前胡素、珊瑚菜素、8-氧甲基异欧前胡内酯、异欧前胡素、镰叶芹酮。通过清除DPPH自由基实验发现,28批祁白芷均有抗氧化能力,谱效分析结果显示,奎宁酸、佛手柑内酯、氧化前胡素、珊瑚菜素、异欧前胡素、镰叶芹酮等与抗氧化能力呈正相关。结论 本研究建立了基于化学成分和抗氧化活性的祁白芷质量评价模式,为阐明祁白芷药材中抗氧化活性成分及质量控制提供参考。
  • 论著
    丹酚酸A对OGD/R诱导脑微血管内皮细胞凋亡和氧化应激损伤的作用及机制
    尚宇夫, 刘漫, 刘冬妮, 张文芳, 冯丹虹, 徐双, 冯琬迪, 杜冠华, 王月华
    2024, 59(10): 904-910. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.10.007
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    目的 研究丹酚酸A(salvianolic acid A,SAL-A)对氧糖剥夺/复氧(oxygen-glucose deprivation/reoxygenation,OGD/R)诱导脑微血管内皮细胞(brain microvascular endothelial cells,b.End.3)凋亡和氧化应激损伤的作用及机制。方法 应用b.End.3细胞OGD/R损伤模型评价SAL-A对OGD/R诱导b.End.3细胞凋亡和氧化应激的作用及机制。膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素探针(Annexin V-fluorescein isothiocyanate,Annexin V-FITC)以及碘化丙啶(propidium iodide,PI)染色检测细胞凋亡;2,7-二氯荧光素二乙酸酯(2′,7′-dichlorodihydrofluorescein diacetate,DCFH-DA)探针检测细胞活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成;JC-1染色法检测细胞线粒体膜电位;以免疫印迹法检测细胞凋亡、氧化应激及蛋白激酶B(protein kinase B,Akt) /糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK3β)/核转录因子E2相关因子(nuclear factor erythroid 2 related factor 2,Nrf2)通路相关蛋白的表达。结果 与正常对照组比较,OGD/R组抗凋亡蛋白表达、线粒体膜电位水平、相关抗氧化蛋白表达、Akt/GSK3β/Nrf2通路表达均显著降低(P＜0.05),而细胞凋亡数、凋亡诱导蛋白表达、细胞内ROS产生均显著增高(P＜0.05);而SAL-A处理后可改善OGD/R诱导的细胞凋亡和氧化应激,Akt/GSK3β/Nrf2通路蛋白表达显著增高。结论 SAL-A能够抑制OGD/R所诱导的脑微血管内皮细胞凋亡与氧化应激损伤,机制与调控Akt/GSK3β/Nrf2通路相关。
  • 论著
    雷公藤甲素前药脂质体纳米递送系统的构建及抗胰腺癌活性评价
    刘梦梦, 陈行, 钱洁成, 冯兰妮, 魏如婷, 陈建明, 武鑫
    2024, 59(10): 911-920. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.10.008
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    目的 制备雷公藤甲素木蜡酸酯脂质体(triptolide lignoceric acid ester liposome,TPL-LA-lip),对其进行表征,并考察其对胰腺癌的治疗效果。方法 首先采用薄膜水合法制备TPL-LA-lip,以单因素试验与Box-Behnken 响应面法对处方工艺进行优化筛选;其次对脂质体的形态、粒径分布、Zeta电位及初步稳定性进行表征,并评价其在体外介质中的释放行为;最后采用鼠源胰腺癌细胞(Panc 02)荷瘤小鼠模型,评价TPL-LA-lip的体内抗胰腺癌活性。结果 制备出的TPL-LA-lip呈类球形,粒径分布均一,初步稳定性良好。平均粒径为(105.60±0.01)nm,Zeta电位为(-34.54±0.17)mV,包封率为(98.30±0.32)%,载药量为(8.33±0.24)%。在含有30%乙醇的磷酸盐缓冲液(PBS)介质中,24 h时前药脂质体的体外累积释放度为40.35%,显示出明显的缓释作用。第15天药效学实验结束时,阴性对照、空白脂质体、雷公藤甲素(triptolide,TP)溶液、Minnelide溶液和TPL-LA-lip各组的小鼠肿瘤体积分别为(849.45±53.72)(880.45±121.45)(602.09±56.80)(265.67±23.12)(237.67±38.30)mm3,体质量变化率分别是18.12%、21.29%、-3.62%、13.06%、和19.97%。与阴性对照、TP溶液两组相比,TPL-LA-lip组肿瘤体积具有显著统计学差异(P＜0.05);此外,TPL-LA-lip组小鼠体质量及器官指数与阴性对照组无明显差异,而经TP溶液治疗后的小鼠体质量及器官指数明显降低,初步显示出TPL-LA-lip良好的生物安全性。结论 高脂溶性的雷公藤甲素木蜡酸酯前药,改善了TP的制剂成药性,制成的脂质体具有较高的包封率,且稳定性良好。前药技术结合脂质体载体递送TP,可以显著增强药物的抗胰腺癌作用,降低毒副作用,为TP前药纳米给药系统的开发提供新的思路与实验基础。
  • 论著
    基于聚氧乙烯的米拉贝隆缓释片的处方研究
    王如意, 杜志永, 熊锋, 蔡莹俊, 黄刘昂, 高昊, 夏婷婷
    2024, 59(10): 921-928. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.10.009
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    目的 考察IFF公司的聚氧乙烯(POLYOXTM,商品名:保益乐)、促渗透剂和抗氧化剂丁基羟基甲苯(BHT)对米拉贝隆缓释片释放度的影响。以期为开发聚氧乙烯缓释片提供一些配方经验。方法 采用单因素实验考察配方中聚氧乙烯的相对分子质量、粒径和用量,不同种类促渗透剂[聚乙二醇(PEG) 8000、PEG 4000和乳糖]和BHT的用量对米拉贝隆缓释片释放度的影响。结果 聚氧乙烯 WSR N60K在用量28%时制得的米拉贝隆缓释片与市售贝坦利米拉贝隆缓释片(RLD)具有统计学相似的释放度。高相对分子质量和高用量的聚氧乙烯得到较慢的药物释放,而低相对分子质量和低用量的聚氧乙烯导致更快的药物释放。聚氧乙烯 WSR N60K的粒径大小对米拉贝隆缓释片的释放度无显著影响。不论是使用聚乙二醇(PEG 8000或4000)还是乳糖作为促渗透剂,制备的缓释片均具有与RLD片相似的释药效果。聚氧乙烯 WSR 301和N12K以35∶65的比例得到的混合物与聚氧乙烯 WSR N60K具有相同的黏度,制备的缓释片也具有统计学相似的药物释放度。结论 聚氧乙烯是良好的亲水凝胶骨架材料,其制得的米拉贝隆缓释片处方稳健,释药稳定。
  • 论著
    基于HPLC指纹图谱及多指标成分含量测定的紫草质量评价
    黄瑞, 戴胜云, 吴东雪, 刘杰, 马双成, 郑健
    2024, 59(10): 929-937. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.10.010
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    目的 采用高效液相色谱(HPLC)法建立50批紫草药材指纹图谱及6个成分含量测定方法。方法 采用HPLC法对50批紫草进行测定,采用Agilent 5 TC-C18(2)色谱柱,以乙腈-体积分数0.05%甲酸水溶液为流动相,梯度洗脱,流速1 mL·min-1,检测波长275 nm,柱温30 ℃,并对左旋紫草素、乙酰紫草素、去氧紫草素、β-乙酰氧基异戊酰阿卡宁、异丁酰阿卡宁和β,β′-二甲基丙烯酰阿卡宁等6个萘醌类成分进行含量测定。采用HPLC指纹图谱检测并结合“中药色谱指纹图谱相似度评价系统(2012A版)”建立紫草药材的指纹图谱,进行相似度评价和共有峰确认。结果 方法学结果表明,6个成分在相应的浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系,6个成分的含量分别为0.006%~0.237%,0.009%~1.759%,0.001%~0.129%,0.002%~0.625%,0.011%~609%,0.016%~1.712%,建立了紫草HPLC指纹图谱,共标定了9个共有峰,采用中药指纹图谱软件进行相似度拟合,发现50批紫草的相似度差异较大。结论 该研究建立的紫草HPLC指纹图谱和同时测定6个成分含量的方法简便、稳定、准确可靠、重复性好,可为紫草药材的质量研究提供参考依据。
  • 论著
    重组Ⅲ型人源化胶原蛋白关键质量参数分析方法建立
    崔新玲, 孟晓光, 曹俊霞, 阚莹, 李红梅, 赵丙春, 李萍, 周伟
    2024, 59(10): 938-944. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.10.011
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    目的 针对重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的关键质量参数进行检测方法研究。方法 采用基质辅助激光解吸/飞行时间质谱(matrix-assisted laser desorption ionization time of flight mass spectrometry, MALDI-TOF MS)及尺寸排阻色谱与多角度光散射联用(size exclusion chromatography with multi-angle light scattering, SEC-MALS)法测定相对分子质量及其分布;采用毛细管凝胶电泳(capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate,CE-SDS)和分子排阻高效液相色谱(size exclusion high performance liquid chromatography, SE-HPLC)分析纯度;采用离子交换法和毛细管区带电泳(capillary zone electrophoresis, CZE)分离分析电荷异构体;采用“双”酶切肽图法进行一级结构鉴别试验和序列覆盖率分析。结果 MALDI-TOF MS测得相对分子质量45.01×103;SEC-MALS得到其单体相对分子质量为45.17×103(±0.226%);两种相对分子质量测定方法结果一致。CE-SDS(非还原)纯度为98.77%,其他成分1.23%;SE-HPLC纯度为98.07%,其他成分1.93%;两种纯度测定方法结果一致。强阳离子交换共鉴定到14种电荷异构体组分,其中酸性峰占比52.08%,主峰占比26.22%,碱性峰占比21.70%;CZE鉴定到8种电荷异构体组分,其中酸性峰占比52.10%,主峰占比25.27%,碱性峰占比22.63%;两种电荷异构体鉴别方法,酸性组分、主峰与碱性组分,分布规律一致。“双”酶切肽图法实现重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的序列100%覆盖,实测序列与预期序列一致。结论 建立了重组Ⅲ型人源化胶原蛋白关键质量参数分析方法,该方法具有保证产品安全、有效、质量可控的特点,为我国重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的质量控制提供了参考依据。
  • 论著
    他克莫司血药浓度不达标风险预测模型的建立及验证
    李增, 尹钊, 杜书章
    2024, 59(10): 945-950. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.10.012
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    目的 分析肾移植患者他克莫司(FK506)血药浓度不达标的影响因素,并构建风险预测列线图模型。方法 选取2020年6月至2023年6月医院收治的肾移植术后服用FK506治疗并监测30 d内血药浓度的200例患者为研究对象,根据监测结果将其分为达标组(5~15 μg·L-1)126例和未达标组(＜5 μg·L-1或>15 μg·L-1)74例,收集两组患者的临床资料,采用单因素和多因素Logistic回归分析筛选FK506血药浓度不达标的独立危险因素,据此构建FK506血药浓度不达标的风险列线图预测模型并进行拟合优度检验。结果 术后30 d内200例患者的1 200次FK506浓度监测中,达到目标浓度5~15 μg·L-1的次数为756次,达标率为63.0%。其中达到目标浓度的患者共126例(达标组),未达到目标浓度的患者共74例(未达标组)。未达标组年龄>60岁、男性、静脉注射、空腹血糖>7 mmol·L-1、总胆红素>20 μmol·L-1、白细胞计数≤4×109·L-1、血肌酐>133 μmol·L-1的患者比例均高于达标组,差异有统计学意义(P＜0.05)。多因素Logistic回归分析,结果显示,年龄>60岁、男性、空腹血糖>7 mmol·L-1、总胆红素>20 μmol·L-1、血肌酐>133 μmol·L-1为肾移植患者FK506血药浓度不达标的独立危险因素(均P＜0.05)。构建的列线图模型AUC达到0.859(0.795~0.924),模型校准曲线验证C-index为0.836,H-L偏差度检验χ2=4.203,P=0.516,校正曲线与理想曲线走势基本一致,精准度和区分度良好,决策曲线(DCA)分析显示,列线图预测模型显示的阈值概率(0.05~0.95)范围较大,其对应红色曲线到灰色曲线和横坐标轴的面积最大,表明模型临床效用价值较好。结论 年龄>60岁、男性、空腹血糖>7 mmol·L-1、总胆红素>20 μmol·L-1、血肌酐>133 μmol·L-1是肾移植患者FK506血药浓度不达标的危险因素,据此构建的列线图模型能有效预测肾移植患者FK506血药浓度不达标风险程度。