脑静脉系统血栓形成（CVT）是脑卒中的罕见类型，好发于青年^[1]，发病率为0.1/10万~ 0.2/10万^[2]。随着神经影像学诊断技术的不断进步与发展，其临床检出率逐年增加，根据最新的流行病学调查结果，欧美国家或地区发病率约为2.02/10万^[3-4]。CVT临床表现多样，尤以孤立性高颅压最为常见^[1]，但缺乏特异性，极易误诊或漏诊。重症CVT是指CVT导致的精神障碍、昏迷、直窦血栓形成或脑深静脉系统血栓形成，以及静脉性梗死和颅内出血^[5-7]。在现有的抗凝和溶栓治疗条件下，重症CVT长期预后不良率仍可达56.1%，病死率高达34.2%^[5]。然而，目前对重症患者病理生理学机制的了解尚仅限于静脉回流障碍导致的CVT^[8-9]，而对其发生发展过程知之甚少，因此了解重症CVT的病理生理学机制对制定治疗方案、改善患者预后具有重要意义。临床试验与动物实验表明，CVT的严重程度及预后与炎症反应密切相关^[10-11]，深入探讨炎症与重症CVT之间的关系有望揭示疾病发生发展过程及相关病理生理学机制，并可为制定新的治疗策略、寻找诊断与治疗相关生物学标志物提供一些线索。

一、炎症反应与重症CVT

既往认为，脑静脉或静脉窦血栓形成所致静脉压升高和毛细血管灌注压降低可引起血-脑屏障破坏、血管源性水肿和静脉性梗死^[8]，同时可导致静脉和毛细血管破裂、血液外渗，并因此而诱发静脉性脑出血^[8-9]。研究显示，重症CVT病程中存在由炎性细胞、炎性因子、氧化应激产物，以及炎症信号转导通路共同参与的炎症反应。有研究者于重症CVT模型大鼠的脑组织中观察到嗜酸性坏死灶，其内散在分布着中性粒细胞浸润^[12]；这种炎症反应和水肿程度与白细胞-内皮细胞黏附有关，通过诱导中性粒细胞减少可以防止CVT引起脑水肿和血-脑屏障功能障碍^[13]。上述动物实验结果提示，炎性细胞浸润可能是CVT诱导的血-脑屏障破坏和脑水肿的重要致病因素并参与其病理生理学机制，而抗白细胞黏附疗法则可使合并有严重脑水肿且预后不良的重症CVT患者获益。此外，小胶质细胞在重症CVT中的作用也不容忽视。CVT发生后即刻便可在激活的小胶质细胞内检测到反映内质网氧化应激的标志物肌醇依赖酶1α（IRE1α），后者可促进神经元程序性死亡，表明小胶质细胞在CVT病程早期即开始发挥作用^[14]，重症CVT发生第1天，脑实质出现明显水肿，上矢状窦周围可见大量小胶质细胞浸润；随着病程进展（第3天），部分脑实质出现微出血灶和皮质静脉梗死灶，此时小胶质细胞浸润达峰值水平，并呈现伴分支缺失的阿米巴样促炎症形态^[15]。上述研究结果是对传统重症CVT病理生理学机制的挑战。

除炎性细胞外，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）等炎性因子也参与重症CVT的病理生理学过程。如IL-1家族可以促进重症CVT病程进展^[14-17]，重症CVT发生6小时即可于大鼠静脉性梗死区检测到呈高表达的IL-1β^[14-17]，至第3天达峰值水平^[14]并可维持至第7天^[14-15]，第14天方恢复至基线水平^[14-15]；IL-18在病变区域的表达变化与IL-1β基本相似^[14-15]，唯一不同的是IL-18在重症CVT发生第1天即恢复至基线水平，并于第3天表达再次上调，直至第14天再次恢复至基线水平^[15]。此外，在大鼠静脉性梗死区还可以观察到呈高表达的IL-6、IL-1β和TNF-α等炎性因子^[16-17]。高迁移率族蛋白1（HMGB1）是IL-6、IL-1β和TNF-α的上游炎性因子，为炎症反应中最为常见的炎性蛋白质，其在梗死组织中亦呈高表达。通过注射重组人可溶性血栓调节蛋白（rhs-TM）或甘草甜素抑制HMGB1下调上述促炎性因子的表达，可使重症CVT模型大鼠静脉性梗死灶体积明显缩小^[16-17]，提示抑制炎症反应可改善重症CVT的不良结局。

氧化应激是炎症反应的伴随现象，呈高表达的氧化应激产物可导致重症CVT模型大鼠神经元功能障碍并诱发神经元凋亡^[18]。对重症CVT大鼠模型的观察显示，造模后第1天静脉性梗死区即可发生脂质过氧化反应，与假手术组相比，其还原型谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和过氧化氢酶（CAT）等抗氧化产物水平均显著降低^[18]；且PUMA、XBP-1、Bim、CHOP以及Caspase-12等内质网氧化应激标志物于造模第1天即呈高表达，至第2天仍持续升高，进一步研究发现，Caspase- 12（r = 0.86）、Bim（r = 0.91）、Bcl- 2（r = 0.68）和CHOP（r = 0.59）等炎性因子的表达变化与静脉性梗死灶体积呈正相关^[19]，提示氧化应激产物可诱导重症CVT脑损伤。

近年来，有关核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）等新兴炎症信号转导通路的研究方兴未艾。NLRP3炎性小体是由NLRP3蛋白、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和pro-Caspase-1形成的多蛋白质复合体，广泛参与炎症反应，是人类先天性免疫的重要参与者；其主要存在于小胶质细胞、星形胶质细胞、浸润性巨噬细胞等中枢神经系统“常驻细胞”，NLRP3炎性小体在接收上游炎症激活信号后，可使Caspase-1活化，后者将pro-IL-1β和pro-IL-18切割为成熟形式的IL-1β和IL-18，然后再自小胶质细胞等中枢神经系统“常驻细胞”中释放出来，至此，NLRP3炎性小体就以活性形式在炎症中发挥作用^[20]。大鼠CVT模型研究显示，CVT发生后静脉性梗死组织中可见来源于小胶质细胞的活化NLRP3炎性小体，即NLRP3、Caspase - 1、IL - 1β、IL - 18等NLRP3炎症信号转导通路相关分子，并且表达水平显著升高，其中NLRP3蛋白和Caspase-1表达水平分别于CVT发生后6小时和第1天显著上调，于重症发生后第3天达峰值水平，并维持至第7天^[14-15]。与此同时，NLRP3炎性小体还参与介导重症CVT发生后的炎性细胞程序性死亡，即Caspase - 1激活Gasdermin D蛋白继而诱发炎性细胞程序性死亡，Gasdermin D蛋白为炎性细胞程序性死亡的重要执行者，该蛋白质的发现为重症CVT神经元损伤机制的研究提供了新的思路^[14]。

二、重症CVT相关炎性标志物

目前，有关重症CVT与炎症反应相关的大样本临床研究较少。段建钢教授团队于2018年首次报告其临床试验结果：重症CVT患者在急性期或亚急性期即可出现炎症反应，血清炎性因子表达水平明显升高，随着病程迁延转为慢性期，炎性因子表达水平下降；通过监测炎性因子在疾病不同阶段的表达变化提示，炎症与CVT严重程度和出院时不良结局[改良Rankin量表（mRS）评分> 1分]之间存在明显相关性^[10]。该研究团队于2021年发表的一项针对52例急性期或亚急性期CVT患者进行的前瞻性队列研究表明，血-脑屏障破坏标志物Claudin-5蛋白（OR = 7.19，95%CI：1.350 ~ 38.240；P = 0.021）和急性炎症反应标志物血清超敏C-反应蛋白（hs-CRP；OR = 10.45，95%CI：1.920 ~ 56.640，P = 0.007）表达水平升高可增加重症CVT患者静脉性梗死的发生风险^[21]；尤其是血清hs-CRP对评估CVT严重程度的信度和效度良好，是具有诊断价值的重要生物学标志物^[21-22]。上述研究也显示，急性期hs-CRP表达水平高于亚急性期，而急性期和亚急性期hs-CRP表达水平均高于慢性期^{[10, 21]}。与hs-CRP相似，重症CVT患者急性期亦表现为外周血C-反应蛋白（CRP）表达水平显著升高^{[10, 21-24]}。血小板/淋巴细胞比值（PLR）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）是较易获得的实验室参数，由于与原发性凝血和炎症反应有关，越来越受到关注^[25]。与慢性期患者相比，急性期重症CVT患者NLR^{[10, 26-27]}和PLR^[27]均处于较高水平，二者对疾病分期具有较好的预测价值。值得一提的是，NLR还可预测重症CVT的不良结局，入院时NLR较高的重症CVT患者，预后不良风险增加（调整后OR = 1.339，P = 0.007 ^[10]；OR = 1.315，P = 0.026^[28]），提示入院时较高的NLR可作为CVT患者长期预后不良的预测因素^{[10, 22, 28]}。全身免疫炎症指数（SII）是一项新型细胞免疫炎性标志物，计算公式为SII =血小板计数×中性粒细胞计数/ 淋巴细胞计数^[28-29]，与NLR和PLR一样，可通过全血计算获得，计算方法简单且稳定性良好。与入院时SII较低的急性期或亚急性期重症CVT患者相比，SII较高者病死率亦较高^[29]，提示入院时SII与非慢性期重症CVT患者的不良结局密切相关，是预后不良的重要预测因素。淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）是反映淋巴细胞与单核细胞之间平衡关系的血液标志物，代表机体基线炎症反应和免疫状态，是心脑血管病不良预后的预测指标；一般而言，缺血性卒中患者入院时LMR越低、预后越差^[30]，而重症CVT患者入院时LMR越高、生存期越长；随着病程迁延转入慢性期，LMR逐渐升高^[26]，提示入院时较低水平的LMR是重症CVT不良结局事件的预测因素（HR = 0.726，95%CI：0.547 ~ 0.963；P = 0.026）^[31]。上述炎性标志物的计算简单、廉价易得，对于预测重症CVT进展和预后具有重要意义。

三、动脉性梗死及静脉性梗死与炎症反应

炎症反应在动脉性梗死（包括缺血性和出血性梗死）中的作用机制已较为清晰。动脉性梗死发生后炎症反应被迅速激活，其中炎性细胞、炎性因子及炎症信号转导通路分子等作为参与主体，在疾病初期共同作用致脑组织病理性损伤，随着病程进展，至疾病后期上述炎症反应部分成分则发挥抗炎症或神经保护作用，以促进疾病恢复^[32-35]。然而，目前与重症CVT静脉性梗死相关的炎症研究较少，笔者拟通过对比动脉性梗死与静脉性梗死炎症反应之间的差异性（表 1），从中得到启示，以进一步探索重症CVT病程中炎症反应的病理生理学机制。

四、重症CVT的潜在治疗靶点

抗炎症干预可抑制动脉性梗死或脑出血模型小鼠的神经炎症反应并改善其神经损伤，如米诺环素可以改善动脉性梗死或脑出血的不良结局^[32-34]。但对于重症CVT，目前标准化抗凝治疗仍是国际公认的首选方法，也是联合其他治疗的基础^[2]，但无论规范化抗凝还是血管内治疗，重症CVT患者的长期预后不良发生率仍高达56.1% ^[5]；对于急性重症CVT患者，至今尚未取得溶栓或机械取栓有效的临床证据^[37]。由此可见，单纯改善静脉循环障碍的治疗措施并不能使重症CVT患者完全获益。虽然目前针对重症CVT患者的抗凝治疗尚不具备选择性抑制炎性细胞和炎症通路的能力，但基于炎症反应在重症CVT病程中的病理生理学机制，可推断靶向炎症治疗可能是具有前景的治疗方案。一项基础研究表明，通过抑制中性粒细胞浸润，如CD18单克隆抗体或抗中性粒细胞血清均可显著减轻重症CVT诱导的脑水肿程度，以及改善血-脑屏障功能障碍^[13]。段建钢教授团队的临床研究显示，对于部分单纯抗凝药物疗效不明显的非炎症性重症CVT患者，在急性期或亚急性期联合应用短期抗炎症药物如甲泼尼龙冲击治疗可有效改善患者预后^[36]；即对于这类重症CVT患者，激素治疗可能具有可行性，提示抑制炎症反应可能是目前颇具前景的治疗方法^[38]，由于相关研究较少，在临床转化过程中仍然任重而道远。

五、总结与展望

重症CVT患者预后不良，发生机制尚未阐明。炎症反应可能是重症CVT病程进展中的重要参与因素，但具体机制有待阐明；抗炎症治疗有望使重症CVT患者获益。未来期待开展更多的炎症与重症CVT的机制研究，以及大样本临床试验，进一步阐明重症CVT的病理生理学机制，从而发掘新的诊治方法以改善患者预后。

利益冲突  无

Conflicts of interest: none declared