2021, Vol. 21扩展功能
文章信息
- 陈梅, 王华龙, 郭昕, 徐英, 王刚
- CHEN Mei, WANG Hua-long, GUO Xin, XU Ying, WANG Gang
- 阿尔茨海默病患者自主神经功能障碍特点分析
- Characteristic analysis of autonomic dysfunction in patients with Alzheimer's disease
- 中国现代神经疾病杂志, 2021, 21(11): 960-966
- Chinese Journal of Contemporary Neurology and Neurosurgery, 2021, 21(11): 960-966
文章历史
- 收稿日期：2021-11-11
2. 050000 石家庄, 河北医科大学第一医院神经内科 河北省脑老化与认知神经科学实验室;
3. 200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科 上海交通大学医学院神经病学研究所
2. Department of Neurology and Brain Aging and Cognitive Neuroscience Laboratory of Hebei Province, The First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei, China;
3. Department of Neurology and Institute of Neurology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200025, China
阿尔茨海默病是临床最为常见的神经变性病，主要表现为进行性认知功能障碍和精神行为异常，以脑组织β-淀粉样蛋白（Aβ）和过磷酸化tau蛋白沉积为其病理学特征[1-2]。随着人口老龄化的加剧，其发病率逐年升高，给患者及其家庭带来沉重负担，使医疗资源消耗显著增加，社会负担加重[3-5]。既往研究发现，神经变性病发病过程中逐渐出现自主神经功能障碍症状[6-9]，可以广泛累及心血管系统、泌尿系统、消化系统、体温调节系统、生殖系统[10-13]。目前针对神经变性病自主神经功能障碍的研究主要集中于路易体痴呆（DLB）、帕金森病痴呆（PDD）、多系统萎缩（MSA）等[9-10, 14]，而关于阿尔茨海默病自主神经功能障碍的研究较少，且不同研究报道的发生率差异较大，由于大多数研究并未采用国际标准化自主神经功能量表，故结果具有一定争议[11, 15-18]。本研究首次采用帕金森病预后量表-自主神经功能部分（SCOPA-AUT）评估160例阿尔茨海默病患者自主神经功能，并结合认知功能评估以及卧位和直立位血压测量，以期了解阿尔茨海默病自主神经功能障碍特点及其与认知功能障碍之间的相关性。
资料与方法 一、临床资料 1. 纳入标准（1）符合美国国立神经病学、语言障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRAD）制定的阿尔茨海默病的诊断标准[19]：进行性记忆力减退，并伴有其他认知功能障碍；无意识障碍，无引起认知功能障碍的继发性疾病；MRI或CT显示内侧颞叶萎缩，并且无其他认知功能障碍相关缺血性、免疫性疾病等影像学改变。（2）年龄≥ 60岁，生命体征稳定。（3）住院时间> 6个月。（4）患者自愿参加本研究且配合各项检查，家属签署知情同意书。（5）本研究经上海市金山区众仁老年护理医院道德伦理委员会审核批准（批号：20210801）。
2. 排除标准（1）无法配合各项检查或因听力、视力下降等致调查资料不完整或可信度低。（2）合并严重躯体疾病如心力衰竭、心律失常、前列腺增生和前列腺炎等可能影响自主神经功能的共患病。（3）其他亚型痴呆如额颞叶痴呆（FTD）、路易体痴呆、血管性痴呆（VaD）、帕金森病痴呆等。（4）服用可能影响自主神经功能的药物，如三环类抗抑郁药物、β受体阻断剂等。（5）同时参与其他研究。（6）无法配合完成神经心理学测验。
3. 一般资料选择2020年7月至2021年6月在我院老年认知障碍科住院治疗的阿尔茨海默病患者共160例，男性64例，女性96例；年龄53 ~ 100岁，中位年龄为83.50（78.00，88.00）岁；体重指数（BMI）为15.60 ~ 32.00 kg/m2，中位值为22.31（20.33，24.40）kg/m2；受教育程度为0 ~ 16年，中位值为6（0，10）年；病程为1 ~ 15年，中位病程为3.00（2.00，5.50）年；既往合并高血压占54.38%（87/160）、糖尿病占26.88%（43/160），吸烟史占18.13%（29/160），饮酒史占12.50%（20/160）；106例（66.25%）存在听力下降；服用治疗便秘药物占58.75%（94/160），利尿剂占68.13%（109/160），降压药占41.88%（67/ 160）；基线收缩压为87 ~ 175 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），平均为（126.54 ± 18.36）mm Hg；舒张压为37 ~ 98 mm Hg，平均为（70.47 ± 12.22）mm Hg。根据简易智能状态检查量表（MMSE）[20]评分分组，评分> 15为轻度阿尔茨海默病组（轻度组，63例）、评分≤ 15为重度阿尔茨海默病组（重度组，97例），重度组患者年龄（P = 0.015）和听力下降比例（P = 0.001）高于，受教育程度（P = 0.000）、体重指数（P = 0.000）以及合并高血压（P = 0.005）、饮酒史（P = 0.044）、服用利尿剂（P = 0.005）比例低于轻度组，其余各项组间差异无统计学意义（均P > 0.05，表 1）。
| 观察指标 | 轻度组 （n = 63） |
重度组 （n = 97） |
统计量值 | P值 |
| 性别[例（%）] | 3.670 | 0.005 | ||
| 男性 | 31（49.21） | 33（34.02） | ||
| 女性 | 32（50.79） | 64（65.98） | ||
| 年龄（x±s，岁） | 80.24 ± 8.90 | 84.14 ± 7.84 | - 2.444 | 0.015 |
| 体重指数（x±s，kg/m2） | 23.93 ± 3.53 | 21.70 ± 2.46 | - 3.992 | 0.000 |
| 受教育程度[M（P25，P75），年] | 9.00 （6.00，12.00） |
5.00 （0.00，7.50） |
- 4.937 | 0.000 |
| 病程[M（P25，P75），年] | 2.00 （2.00，3.00） |
5.00 （3.00，7.00） |
- 6.472 | 0.000 |
| 高血压[例（%）] | 43（68.25） | 44（45.36） | 8.069 | 0.005 |
| 糖尿病[例（%）] | 22（34.92） | 21（21.65） | 3.423 | 0.064 |
| 吸烟史[例（%）] | 15（23.81） | 14（14.43） | 2.263 | 0.133 |
| 饮酒史[例（%）] | 12（19.05） | 8（8.25） | 4.073 | 0.044 |
| 听力下降[例（%）] | 32（50.79） | 74（76.29） | 11.103 | 0.001 |
| 服用治疗便秘药物[例（%）] | 42（66.67） | 52（53.61） | 2.687 | 0.101 |
| 服用利尿剂[例（%）] | 51（80.95） | 58（59.79） | 7.874 | 0.005 |
| 服用降压药[例（%）] | 27（42.86） | 40（41.24） | 0.041 | 0.839 |
| 收缩压（x±s，mm Hg） | 125.16 ± 18.26 | 127.44 ± 18.46 | 0.048 | 0.444 |
| 舒张压（x±s，mm Hg） | 70.25 ± 11.86 | 70.61 ± 12.50 | 0.124 | 0.858 |
| Two-independent-sample t test for comparison of age, BMI, systolic blood pressure and diastolic blood pressure, Mann-Whitney U test for comparison of education and duration, and χ2 test for comparison of others，年龄、体重指数、收缩压和舒张压的比较行两独立样本的t检验，受教育程度和病程的比较行Mann-Whitney U检验，其余指标的比较行χ2检验 | ||||
采用MMSE量表中文版和蒙特利尔认知评价基础量表（MoCA-B）评估认知功能。（1）MMSE量表中文版[21]：包括时间定向（5分）、地点定向（5分）、记忆（3分）、注意和计算（5分）、回忆（3分）、语言（命名、复述、阅读、理解、造句，8分）、视空间（1分）等认知域，总评分为30，评分越低、认知功能越差。（2）MoCA-B量表[22]：该量表主要包括执行（1分）、流畅性（2分）、定向（6分）、计算（3分）、抽象（3分）、延迟回忆（5分）、命名（4分）、注意（3分）、视空间（3分）等认知域，总评分为30，评分越低、认知功能越差，受教育程度≤ 4年者评分加1以校正受教育程度偏倚。
2. 自主神经功能评估由经过神经心理学测验规范化培训的主管技师采用SCOPA-AUT量表评估患者自主神经功能。该量表包括消化系统（21分）、泌尿系统（18分）、体温（15分）、心血管系统（9分）、性功能（6分）评分，总评分为69，评分越高、自主神经功能障碍越严重。
3. 自主神经功能障碍判断标准（1）直立性低血压（OH）：采用示波法血压计测量卧位和直立位血压，嘱患者平卧位至少休息5 min，连续测量收缩压和舒张压各3次，取平均值；测量卧位血压后，即刻嘱患者转换为直立位，测量3 min内的收缩压和舒张压。直立位时收缩压下降> 20 mm Hg或舒张压下降> 10 mm Hg，或有直立性低血压症状，如直立位头晕，定义为直立性低血压。（2）多汗（体温）：超过正常体温调节所需的过度出汗。（3）便秘（消化系统）：每周排便 < 3次，需用力排便或规律服用治疗便秘药物。（4）尿频、尿急、尿不尽（泌尿系统）：包括尿急，日间尿频，夜尿症。（5）性功能障碍（性功能）：包括勃起功能障碍（男性），性欲减退等[23]。出现上述症状之一计为1，并记录症状持续时间；未出现上述症状计为0。本研究将具有上述症状中2项及以上且持续时间> 6个月定义为自主神经功能障碍。
4. 统计分析方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理与分析。计数资料以相对数构成比（%）或率（%）表示，采用χ2检验。正态性检验采用Shapiro-Wilk检验，呈正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用两独立样本的t检验；呈非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距[M（P25，P75）]表示，采用Mann-Whitney U检验。认知功能与自主神经功能的相关性采用Spearman秩相关分析。以P ≤ 0.05为差异具有统计学意义。
结果本组160例患者MMSE总评分为1 ~ 23，中位评分为13（8，18）；MoCA-B总评分为0 ~ 22，中位评分8.00（3.25，13.00）；SCOPA-AUT总评分为6 ~ 45，中位评分为23（16，28）。与轻度组相比，重度组患者MMSE总评分及亚项评分（均P = 0.000）、MoCA-B总评分及亚项评分（均P = 0.000）降低，SCOPA-AUT总评分（P = 0.000）及其体温（P = 0.001）、消化系统（P = 0.000）、泌尿系统（P = 0.000）亚项评分升高，而心血管系统和性功能亚项评分组间差异无统计学意义（均P > 0.05，表 2）。本研究有90例患者完成卧位和直立位血压的测量，29例（32.22%）存在直立性低血压。
| 观察指标 | 轻度组 （n = 63） |
重度组 （n = 97） |
Z值 | P值 |
| MMSE总评分 | 20.00 （18.00，23.00） |
9.00 （5.00，12.00） |
- 10.695 | 0.000 |
| 时间和地点定向力 | 6.00 （5.00，7.00） |
2.00 （1.00，4.00） |
- 9.930 | 0.000 |
| 记忆力 | 3.00 （2.00，3.00） |
2.00 （1.00，2.00） |
- 6.806 | 0.000 |
| 注意力和计算力 | 2.00 （2.00，4.00） |
0.00 （0.00，1.00） |
- 8.761 | 0.000 |
| 回忆能力 | 1.00 （1.00，2.00） |
0.00 （0.00，0.00） |
- 9.088 | 0.000 |
| 语言功能 | 7.00 （5.00，8.00） |
4.00 （2.00，5.00） |
- 8.774 | 0.000 |
| 视空间能力 | 1.00 （0.00，1.00） |
0.00 （0.00，0.00） |
- 7.258 | 0.000 |
| MoCA-B总评分 | 15.00 （12.00，19.00） |
5.00 （2.00，7.00） |
- 9.911 | 0.000 |
| 执行功能 | 1.00 （0.00，1.00） |
0.00 （0.00，0.00） |
- 7.827 | 0.000 |
| 流畅性 | 1.00 （0.00，2.00） |
0.00 （0.00，0.00） |
- 8.092 | 0.000 |
| 定向力 | 4.00 （3.00，5.00） |
0.00 （0.00，1.00） |
- 9.663 | 0.000 |
| 计算力 | 1.00 （1.00，3.00） |
0.00 （0.00，0.00） |
- 8.027 | 0.000 |
| 抽象能力 | 1.00 （0.00，1.00） |
0.00 （0.00，0.00） |
- 6.833 | 0.000 |
| 延迟回忆 | 0.00 （0.00，0.00） |
0.00 （0.00，0.00） |
- 4.662 | 0.000 |
| 视空间能力 | 1.00 （0.00，2.00） |
0.00 （0.00，0.00） |
- 7.645 | 0.000 |
| 命名 | 3.00 （2.00，4.00） |
2.00 （1.00，3.00） |
- 4.234 | 0.000 |
| 注意力 | 2.00 （2.00，3.00） |
0.00 （0.00，2.00） |
- 7.276 | 0.000 |
| SCOPA-AUT总评分 | 20.00 （16.00，24.00） |
25.00 （19.00，32.00） |
- 3.897 | 0.000 |
| 消化系统 | 2.00 （1.00，3.00） |
4.00 （2.00，6.00） |
- 3.838 | 0.000 |
| 泌尿系统 | 7.00 （3.00，8.00） |
9.00 （5.50，11.50） |
- 3.573 | 0.000 |
| 心血管系统 | 1.00 （0.00，1.00） |
1.00 （0.00，1.50） |
0.006 | 0.996 |
| 体温 | 0.00 （0.00，2.00） |
1.00 （0.00，5.00） |
- 3.197 | 0.001 |
| 性功能 | 8.00 （8.00，8.00） |
8.00 （8.00，8.00） |
- 0.713 | 0.471 |
| MMSE，Mini-Mental State Examination，简易智能状态检查量表；MoCA -B，Montreal Cognitive Assessment-Basic，蒙特利尔认知评价基础量表；SCOPA - AUT，Scale for Outcomes in Parkinson's Disease-Autonomic，帕金森病预后量表-自主神经功能部分。The same for Table 3 | ||||
Spearman秩相关分析显示，SCOPA-AUT总评分（rs = - 2.980，P = 0.000；rs = - 3.580，P = 0.000）及其消化系统（rs = - 2.730，P = 0.000；rs = - 3.160，P = 0.000）、泌尿系统（rs = - 3.000，P = 0.000；rs = - 3.240，P = 0.000）、体温（rs = - 0.244，P = 0.005；rs = - 3.270，P = 0.000）亚项评分与MMSE和MoCA-B总评分呈负相关，而性功能亚项评分与MMSE和MoCA-B总评分无相关性（rs = - 0.020，P = 0.801；rs = - 0.040，P = 0.574；表 3），提示阿尔茨海默病患者自主神经功能障碍与认知功能障碍呈正相关。
| 观察指标 | MMSE评分 | MoCA-B评分 | |||
| rs值 | P值 | rs值 | P值 | ||
| SCOPA-AUT总评分 | - 2.980 | 0.000 | - 3.580 | 0.000 | |
| 消化系统评分 | - 2.730 | 0.000 | - 3.160 | 0.000 | |
| 泌尿系统评分 | - 3.000 | 0.000 | - 3.240 | 0.000 | |
| 心血管系统评分 | 0.122 | 0.125 | 0.064 | 0.424 | |
| 体温评分 | - 0.244 | 0.005 | - 3.270 | 0.000 | |
| 性功能评分 | - 0.020 | 0.801 | - 0.040 | 0.574 | |
目前针对阿尔茨海默病自主神经功能障碍的研究较少。本研究首次采用SCOPA-AUT量表评估自主神经功能，并结合认知功能评估以及卧位和直立位血压测量，结果显示，阿尔茨海默病患者直立性低血压发生率为32.22%（29/90），自主神经功能障碍（消化系统、泌尿系统和体温）与认知功能障碍呈正相关。阿尔茨海默病自主神经功能障碍可能是由于Aβ过度沉积和tau蛋白过磷酸化，导致额颞顶叶皮质、前扣带回、中脑和脑桥等结构破坏[24]，胆碱能功能的缺失，交感和副交感神经功能失衡[25-26]，从而引发自主神经功能障碍症状。
便秘是阿尔茨海默病患者最为显著的自主神经功能障碍症状。杜晓姗等[27]的研究显示，阿尔茨海默病患者便秘发生率达28.2%。便秘可能导致消化不良、肠梗阻、肛裂、血压骤升等并发症，还可能引发阿尔茨海默病患者抑郁、焦虑，降低其生活质量[10, 28]。本研究阿尔茨海默病患者自主神经功能评估消化系统分评分显著增加，且与认知功能障碍呈正相关，推测可能是由于阿尔茨海默病患者认知功能下降使其膳食不均衡，粗纤维摄入减少，易发生便秘；住院的阿尔茨海默病患者活动受限，主动运动减少，引起便秘；纳入对象均为高龄阿尔茨海默病患者（平均83.50岁），同时服用多种药物，药物不良反应也与便秘有关。此外，随着阿尔茨海默病病程的进展，胆碱能功能障碍逐渐加剧，受乙酰胆碱调节的肠道纵行肌收缩能力下降，也可能是阿尔茨海默病患者便秘症状与认知功能障碍具有明显相关性的重要原因[11]。
本研究结果显示，阿尔茨海默病患者尿失禁、排尿无力、排尿困难等症状与其认知功能障碍呈正相关。阿尔茨海默病患者发生上述症状的原因复杂，首先，因神经系统退行性变，膀胱控制中枢受损，从而出现抑制排尿反射功能障碍、膀胱括约肌松弛、逼尿肌亢进；其次，阿尔茨海默病患者因认知功能障碍和运动障碍，常难以及时表达如厕欲望或独立如厕[29-30]。研究显示，仅13.8% 的阿尔茨海默病患者存在尿失禁症状，可能是由于研究对象为阿尔茨海默病早期患者或病例数较少导致选择偏倚所致[5, 31]。本研究中至重度阿尔茨海默病患者较多，尿失禁等泌尿系统症状亦随之增多，提示尿失禁等症状可能是阿尔茨海默病患者认知功能进一步下降的标志之一。
直立性低血压发生率在所有痴呆类型患者中均显著增加，其在阿尔茨海默病患者中可达33% ~ 42%[32]。一项横断面研究显示，伴直立性低血压的阿尔茨海默病患者表现出较严重的认知功能障碍，且与年龄、体重、受教育程度、坐位收缩压/舒张压和服用降压药等并无关联性[33]。考虑是由于长期增大的血压变异性（BPV）可以损伤脑灌注，从而导致认知功能进一步下降[34-35]。本研究阿尔茨海默病患者直立性低血压发生率较低（32.22%，29/90），且并未得出自主神经功能评估心血管系统评分与认知功能存在相关性，可能是由于本研究阿尔茨海默病患者年龄较高、重度阿尔茨海默病比例较高，且部分患者无法配合完成卧位和直立位血压的测量。一项国内多中心帕金森病血压特征研究显示，包括上海地区在内的帕金森病患者直立性低血压发生率（25.74%）低于国内外其他研究[36]，鉴于此，不排除我国部分地区汉族人口血压可能存在一定的地区特异。
关于阿尔茨海默病患者体温调节的研究较少，下丘脑在体温调节中发挥重要作用[23]。熊资[37]基于阿尔茨海默病模型大鼠应激体温变化的研究显示，低体温与阿尔茨海默病致下丘脑-垂体-甲状腺轴功能异常有关。本研究结果显示，阿尔茨海默病患者自主神经功能障碍中体温调节异常与认知功能障碍呈正相关，然而其具体作用机制尚待进一步探索。
根据《中国阿尔茨海默病报告2021》的数据，专科老年护理医院承担收治需要住院治疗的诸多年龄偏高的阿尔茨海默病患者[38]。本研究所纳入病例均为专科老年护理医院住院患者，以高龄阿尔茨海默病患者居多，平均年龄83.50岁，但此年龄段患者可能并非阿尔茨海默病相关研究最佳研究对象，亦缺乏自主神经功能障碍的客观检测数据，因此本研究存在一定的局限性；部分患者依从性较差，影响量表评分结果，尤其表现在性功能障碍分评分、卧位和直立位血压测量等方面。本研究阿尔茨海默病患者自主神经功能障碍体现在消化系统、泌尿系统和体温调节系统等方面，且与其总体认知功能障碍呈正相关，但是由于MMSE和MoCA-B量表亚项评分离散度较大，并未进一步明确自主神经功能与记忆、时间和空间定向、视空间和执行、注意、语言等认知域功能的相关性，尚待今后研究进一步探索。此外，本研究高龄阿尔茨海默病患者的平均病程较短，但认知功能障碍较严重，究其原因：（1）研究对象存在选择偏倚。（2）高龄阿尔茨海默病患者普遍受教育程度较低且部分患者为文盲，地域差异导致普通话理解困难，加之听力减退，使得MMSE和MoCA-B评分相对较低。（3）本研究为单中心小样本研究，缺乏多中心对照。今后研究中，将完善研究方法，扩大样本量，结合自主神经功能客观检测方法，进一步总结阿尔茨海默病患者自主神经功能障碍特点及其与认知功能障碍的相关性。
综上所述，阿尔茨海默病患者自主神经功能障碍体现在消化系统、泌尿系统和体温调节系统，且与认知功能障碍呈正相关，为阿尔茨海默病自主神经功能障碍的诊疗和研究提供依据。
利益冲突 无
Conflicts of interest: none declared
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