当期目录

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• 2024年, 59卷, 第17期
  刊出日期：2024-09-08

    

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  炎症性肠病研究专栏
  综述
  论著
  
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炎症性肠病研究专栏
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  炎症性肠病研究专栏

  重视葡聚糖硫酸钠诱导结肠炎模型的病理学评价

  来茂德

  2024, 59(17): 1553-1557. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.17.001

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  化学诱导小鼠结肠炎模型是人类炎症性肠病最常用的动物模型,其中葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎模型应用最广。在葡聚糖硫酸钠诱导模型制备中,不同浓度的葡聚糖硫酸钠、不同品系的小鼠,在不同小鼠的肠段所呈现的病变严重程度不一样。因此,取某一肠段的样本进行病理学评价是不合理的,应该将整个大肠制成“瑞士卷”,分上段、中段和下段结肠全面评价病理改变。肛管病变严重,应该单独评价。全面正确评价肠道病变,才能正确评价药物的治疗效果。
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  炎症性肠病研究专栏

  体外细胞和类器官模型在炎症性肠病研究中的应用

  刘盼, 刘雪玲, 赵青威

  2024, 59(17): 1558-1564. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.17.002

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  选择与研究目的契合的体外实验模型对于炎症性肠病病理研究、治疗药物开发以及药理机制探索具有重要意义。永生化细胞系作为经典的体外模型,虽然在炎症性肠病研究及药物评价中具有高效、低成本、操作简便及实验结果直观等优势,但此类模型对体内肠组织中多细胞组成及其相互作用还原程度有限,且经历体外多次传代后可能无法保留部分遗传特征。类器官和类器官芯片技术的兴起推动了体外模型的技术革新,极大地增强了模拟炎症性肠病体内组织结构与功能的能力,类器官模型对来源组织微环境较好的重现能力也使其能更好预测患者的治疗反应。本文概述了上述模型的研究现状,讨论了各模型的优劣势,并总结了各模型在评价炎症性肠病治疗药物中的应用,以期为后续治疗药物研发和药理机制探索提供合适的研究模型。
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  炎症性肠病研究专栏

  单细胞测序揭示溃疡性结肠炎中干细胞的衰老状态

  马屹诺, 陶飞飞, 周莉莎, 王美晶, 赵立鑫, 孙洋

  2024, 59(17): 1565-1572. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.17.003

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  目的 分析溃疡性结肠炎发生发展过程中细胞类型以及基因表达的动态变化。方法 采用单细胞测序技术对溃疡性结肠炎模型鼠以及正常鼠的肠道组织进行生物信息学分析。经过质控,共有58 714个细胞用于构建结肠炎数据集进行下游分析,再通过降维聚类、基因本体(gene ontology,GO)分析和Monocle拟时间分析等技术手段着重分析了结肠炎发生发展过程中的上皮区室变化。结果 在结肠炎样本中细胞亚群与细胞亚群间的互作关系相比于正常样本发生了明显变化。分析结果发现,大多数上皮细胞亚型在结肠炎阶段遭到破坏而数量减少。对维持干细胞功能十分重要的Wnt通路出现了抑制。Ppia(Cyclophilin A)-Bsg(Basigin)配-受体对在炎症样本中的表达降低。结论 炎症状态下基质细胞分泌的Ppia耗竭导致干细胞衰老,最终扰乱上皮细胞稳态而加重结肠炎。
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  炎症性肠病研究专栏

  制附子总生物碱抗小鼠溃疡性结肠炎的作用及其机制研究

  金城, 喻松霞, 赵凡, 吴霞, 吴明兰, 张乔, 赵青威, 胡兴江

  2024, 59(17): 1573-1580. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.17.004

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  目的 本实验旨在初步探索制附子的总生物碱成分(Aconitum carmichaelii Debx. alkaloids, ACA)对溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)小鼠的潜在治疗作用及其相关作用机制。方法 通过液质联用技术对ACA的化学成分进行分析,再通过葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulfate,DSS)诱导的小鼠UC模型,评估连续7 d给予柳氮磺吡啶(SASP,200 mg·kg^-1)和ACA(10、20 mg·kg^-1)对小鼠体质量、疾病活动指数、结肠长度和结肠病理损伤等指标的影响,并结合体外抗炎活性实验和酶联免疫吸附以及Western blot等实验考察ACA的抗炎活性和机制。结果 ACA主要由多种特征型单体生物碱组成。ACA(10、20 mg·kg^-1)能显著改善DSS诱导的小鼠体质量减轻、疾病指数升高、结肠缩短和病理损伤等。同时,ACA可降低DSS所致的结肠炎症因子(如IL-1β、IL-18和IL-6)的含量。体外炎症模型同样证实ACA具有类似于NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体的特异性抑制剂MCC950的抑制LPS和Nigericin双重诱导THP-1细胞上清中上述炎症因子分泌的作用。蛋白表达结果提示该作用可能与其抑制NLRP3信号通路有关。结论 ACA含有多种结构类似的单体生物碱,具有抗小鼠UC的活性,可能与抑制NLRP3炎症小体发挥抗炎作用。
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  炎症性肠病研究专栏

  黄连碱衍生物Q3通过调节TLR4/NF-κB信号通路和肠道微生物改善葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠溃疡性结肠炎研究

  迟笑倩, 柴常伟, 张海婧, 吴练秋

  2024, 59(17): 1581-1589. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.17.005

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  目的 从炎症信号通路Toll 样受体4(TLR4)/核因子κB(NF-κB)以及肠道微生物群组成改变的角度探究黄连碱衍生物Q3抗葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulfate, DSS)诱导小鼠溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的作用机制。方法 将50只小鼠随机分为正常对照组、模型组、阳性药柳氮磺吡啶(SASP)组、Q3-低剂量组和Q3-高剂量组,每组10只,除正常对照组外其余组小鼠以2.5% DSS溶液喂饮建立UC模型。SASP组灌胃给予700 mg·kg^-1·d^-1SAPA,Q3低与高两个剂量组分别灌胃给予50和100 mg·kg^-1·d^-1Q3,其余组给予等量蒸馏水。给药6 d后取小鼠结肠组织进行疾病活动指数(disease activity index, DAI)评分和长度测量,苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining,HE)检测各组病理损伤程度,16S rRNA高通量测序检测小鼠肠内容物中肠道菌群的变化,免疫组织化学(IHC)检测结肠组织TLR4和p-p65的表达,Western blot法检测结肠组织中TLR4、p-p65和p-IκBα的蛋白表达,体外实验,利用脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)诱导炎症反应,免疫荧光法检测IEC6细胞和RAW264.7细胞中NF-κB p65的核转位。结果 体内:在DSS诱导的小鼠UC模型中,与模型组相比,Q3能够显著改善UC小鼠体重降低、结肠挛缩和DAI评分升高等情况,HE染色结果显示Q3明显改善UC小鼠肠道上皮破坏、隐窝结构紊乱和杯状细胞减少等病理损伤;16S rRNA结果表明Q3可以增加DSS作用后肠道菌群的生物多样性,调节肠道菌群组成。免疫组化和Western blot结果显示Q3可以显著降低模型组小鼠结肠组织中TLR4和p-p65的表达;体外:免疫荧光和Western blot结果显示Q3能够抑制IEC6和RAW264.7两种细胞中NF-κB p65的核转位。结论 Q3能够通过抑制TLR4/NF-κB通路以及调节肠道菌群组成改善肠道炎症,发挥抗UC作用,有望成为治疗UC的候选化合物。
综述
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  综述

  抗呕吐药5-HT₃受体拮抗剂的经皮给药制剂研究进展

  张旭, 高秀容, 王芊入, 胡桃敏, 蔡琴, 吴星星, 张涛, 徐源

  2024, 59(17): 1590-1596. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.17.006

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  化疗所致恶心呕吐(chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV)是肿瘤患者化疗过程中最常见的不良反应。5-HT₃受体拮抗剂类药物被推荐为抗CINV的一线用药。但5-HT₃受体拮抗剂药物目前临床常用剂型以口服和静脉给药为主,其中静脉注射给药易产生不良反应且需要专业医护操作,口服给药有首过效应,尤其是化疗后严重呕吐患者无法口服用药,所以目前临床常用剂型具有一定的缺陷,临床应用受到限制。经皮给药系统具有避免胃肠道首过效应、毒副作用小、病人依从性好等优点,所以抗肿瘤所致恶心呕吐药物的经皮给药系统受到人们的广泛关注和研究。本研究就5-HT₃受体拮抗剂类药物的经皮给药制剂国内外研究现状进行综述,为该类药物的新制剂和新给药途径研发提供借鉴和参考。
论著
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  论著

  野黄芩素类似物的设计合成与活性评价

  袁雅婷, 吴秀兰, 汤凡, 王富江, 葛海涛

  2024, 59(17): 1597-1604. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.17.007

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  目的 合成野黄芩素类似物并对其进行溶解性与生物活性研究。方法 基于先导化合物野黄芩素,通过官能团修饰、电子等排原理、母核开环进行结构设计并合成了12个化合物,通过氢核磁共振(¹H nuclear magnetic resonance,¹H-NMR)、碳核磁共振(¹³C nuclear magnetic resonance,¹³C-NMR)和质谱(mass spectrometry,MS)对化合物结构进行表征;测定化合物溶解度并通过钙流检测评价所有化合物对瞬时受体电位离子通道香草素亚家族 3 (transient receptor potential vanilloid 3,TRPV3)的抑制活性;通过建立咪喹莫特(IMQ)诱导银屑病动物模型,选择3种最具潜力的化合物进行的抗银屑病实验。结果 所有化合物溶解度均高于野黄芩素。在钙流实验中,化合物I-01,I-04,I-06显示出较强的TRPV3抑制作用,均优于YHQ,其中,I-06活性最强。银屑病动物实验显示I-06可显著改善银屑病小鼠的病理外观,降低炎症因子IL-6与TNF-α水平,I-06抗银屑病活性最佳,优于I-01、I-04。结论 该类野黄芩素类似物对银屑病具有潜在的治疗价值,同时,为靶向TRPV3治疗各种皮肤疾病提供了一个新的思路。
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  论著

  基于UPLC-MS/MS 技术的苗药八角枫不同部位化学成分差异研究

  王馨悦, 刘畅, 杨小英, 牛梦伟, 俸婷婷, 石慧, 周英

  2024, 59(17): 1605-1619. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.17.008

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  目的 采用超高效液相色谱-串联质谱联用技术(UPLC-MS/MS)快速鉴定八角枫药材根和须根不同提取液的整体化学成分,筛选不同药用部位指标性成分。方法 采用UPLC-MS/MS技术对八角枫根醇提液(ALE)、水提液(ALW)及须根醇提液(AFE)、水提液(AFW)进行全成分分析,应用主成分分析(PCA)、正交偏最小二乘法-判别分析(OPLS-DA)等多元统计分析,筛选不同药用部位八角枫药材中具有显著差异的化学成分并对其进行分析。结果 从八角枫提取液中共鉴定出406个活性化学成分,总结了酚酸类、黄酮类、生物碱类、萜类等成分的质谱裂解规律,并在不同药用部位中筛选出秦皮苷、马钱子苷酸、亚苯甲酰基脲等20个指标性成分。结论 八角枫不同药用部位及不同提取液所含的成分存在明显差异,差异化合物主要为酚酸类、黄酮类及生物碱类化合物,且主要富集在类黄酮生物合成途径。该研究为八角枫药效学物质基础阐明及八角枫不同部位品质差异提供了科学依据,并为八角枫药材的快速鉴定、质量控制与深入开发利用奠定了基础。
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  论著

  LC-MS/MS同时测定大鼠血浆中安神补心六味丸的3种有机酸类成分及药动学研究

  王翼遥, 黄鹤, 高云航, 宋玲, 李晗, 王慧颖, 彭博, 侯红平, 叶祖光, 陈俊苗, 张广平, 陈腾飞

  2024, 59(17): 1620-1628. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.17.009

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  目的 建立大鼠血浆中肉桂酸(cinnamic acid,CA)、香草酸(vanillic acid,VA)和3,3'-O-二甲基鞣花酸(3,3'-O-dimethylellagic acid,DMA)浓度测定的液相色谱-串联质谱联用(LC-MS/MS)分析方法,研究给药不同剂量安神补心六味丸(Anshen Buxin Liuwei Pills,ASBX)后3种成分的药动学过程及量暴关系。方法 雄性SD大鼠灌胃给药不同剂量ASBX后采集不同时间点血浆并采用蛋白沉淀法处理,采用LC-MS/MS法测定血浆中CA、VA和DMA的浓度,用MaS Studio软件计算药动学参数,采用置信区间法分析给药剂量和系统暴露水平的相关性。结果 在线性范围内3种化合物线性关系良好,该方法专属性、精密度与准确度、回收率、基质效应和稳定性均满足生物样品的测定要求。大鼠单次灌胃给药ASBX后,CA、VA和DMA的t_max分别为0.22~0.40、0.08和5.40~8.20 h,t_1/2分别为在0.79~2.04、0.37~0.65和4.26~9.58 h,ρ_max分别为279.70~302.88、16.42~43.33、2.81~7.20 ng·mL^-1,AUC_0-∞分别为351.83~537.96、7.20~18.82、29.27~119.64 ng·h·mL^-1。随着给药剂量的增加,VA和DMA在大鼠体内的ρ_max和AUC,以及CA的AUC均与剂量呈正相关,但是CA的ρ_max则与剂量无明确相关性。结论 该分析方法快速、灵敏、准确,适合大鼠灌胃给药ASBX后的药动学研究,为其药效物质基础研究和临床安全有效用药提供了参考。
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  论著

  口服载司美格鲁肽纳米球的制备及药效学评价

  隋东霖, 韦祎, 朱裕, 陈小强, 马光辉

  2024, 59(17): 1629-1636. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.17.010

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  目的 制备用于口服递送司美格鲁肽的牛黄胆酸修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米球。方法 以复乳溶剂挥发法制备载司美格鲁肽纳米球,通过单因素实验优化纳米球制备工艺;通过扫描电镜、傅里叶变换红外光谱和激光粒度仪对纳米球进行表征;使用SD大鼠进行药动学实验;使用db/db小鼠进行药效学实验。结果 最优工艺制备出的纳米球粒径为(185.9±3.31) nm;ζ电位为(-32.53±0.95) mV;红外光谱表明,牛黄胆酸成功地修饰了纳米球表面;载药量和包埋率分别为(11.15±0.07)%和(85.51±0.01)%。纳米球在体外具有良好缓释效果,192 h内累计释放率达84.96%。在SD大鼠体内进行了药动学实验,实验结果表明,纳米球的生物利用度为2.5%,可在192 h内缓释司美格鲁肽。在db/db小鼠体内验证了纳米球的药效,结果显示,灌胃给药纳米球后,糖尿病小鼠血糖快速下降并保持稳定约3 d。结论 本实验制备的口服载司美格鲁肽纳米球具有较高的载药量和包埋率,可以在3 d内有效控制糖尿病小鼠的血糖,提高生物利用度。
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  论著

  UPLC-MS/MS法同时测定复方半夏片中吡咯里西啶生物碱和马兜铃酸的含量及风险评估

  谭春梅, 方翠芬, 王娟娟, 董婷, 张琳琳, 郑成, 陈碧莲

  2024, 59(17): 1637-1642. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.17.011

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  目的 建立超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)联用同时测定复方半夏片中3个吡咯里西啶生物碱和5个马兜铃酸的测定方法,并进行初步的风险评估。方法 ACQUITY UPLC BEH C₁₈ 色谱柱(2.1 mm×100 mm,1.7 μm),以甲醇-乙腈(1∶1)的混合溶液为流动相A,以含体积分数0.1％甲酸溶液和5 mmol·L^-1甲酸铵为流动相B,梯度洗脱,流速为0.3 mL·min^-1,柱温为30 ℃,采用电喷雾离子源(ESI),多反应监测模式(MRM),正离子扫描。结果 3个吡咯里西啶在0.48~482.60 pg内线性关系良好,5个马兜铃酸在0.51~538.51 pg内线性关系良好,相关系数均大于0.99;平均回收率为60.4%~120.5%,相对标准偏差(RSD)为2.1%~9.7%;5批样品中均检出吡咯里西啶生物碱和马兜铃酸,阳性样品吡咯里西啶生物碱总含量为5.42~5.46 mg·kg^-1,马兜铃酸总含量为1.04~1.70 mg·kg^-1。结论 建立的方法操作简便、准确,可同时测定复方半夏片中3个吡咯里西啶生物碱和5个马兜铃酸的含量;初步的风险评估显示,复方半夏片的安全风险较低。
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  论著

  理中丸HPLC指纹图谱的建立及9种成分含量测定

  刘晓玲, 马海棠, 王苗, 李运, 余磊, 邱国玉, 程显隆, 冯金梁, 杨扶德

  2024, 59(17): 1643-1650. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.17.012

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  目的 建立理中丸高效液相色谱(HPLC)指纹图谱并测定绿原酸(chlorogenic acid)、甘草苷(liquiritin)、党参炔苷(lobetyolin)、甘草素(liquiritigenin)、甘草酸(glycyrrhetinic acid)、白术内酯Ⅲ(atractylenolide Ⅲ)、白术内酯Ⅱ(atractylenolide Ⅱ)、白术内酯Ⅰ(atractylenolide Ⅰ)和10-姜酚(10-gingero)的含量,为其质量控制提供依据。方法 采用Eclipse Plus C₁₈色谱柱,以乙腈体积分数-0.1%磷酸水溶液为流动相,梯度洗脱,流速0.8 mL·min^-1,检测波长215和254 nm,柱温30 ℃;通过相似度评价,结合化学模式识别,对21批理中丸指纹图谱进行评价及分析,并对9种指标成分进行定量测定。结果 21批理中丸指纹图谱中共标定29个共有峰,各批次的相似度均大于0.9,3个厂家21批样品可聚为3类,组间差异化合物有16个。9种成分在各自线性范围内线性关系良好(r≥0.998 7);平均加样回收率95.34%~104.41%,相对标准偏差(RSD)0.95%~2.95%。结论 建立的理中丸指纹图谱及多成分定量测定方法简单、准确、重现性较好,可用于理中丸整体质量评价。
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  论著

  基于QbD理念的血竭烫伤膏分析方法与其工艺量值传递研究

  姜慧洁, 赵奇江, 慎凯峰, 刘奇, 胡云莉, 章越, 周丹英

  2024, 59(17): 1651-1657. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.17.013

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  目的 基于质量源于设计(quality by design,QbD)理念研究血竭烫伤膏中血竭素含量测定方法,并对成型工艺进行量值传递研究。方法 以血竭素含量为关键质量属性,通过Plackett-Burman设计筛选供试品制备中的关键分析参数;通过Box-Behnken设计评价关键质量属性与关键分析参数间关系。针对烫伤膏药材、中间体、成品的特性,建立不同的血竭素含量测定方法,并进行量值传递研究。血竭烫伤膏含量测定中供试品制备条件:加石油醚除去羊毛脂,以7%磷酸甲醇溶液为提取溶剂,60 ℃水浴提取30 min。色谱条件:以乙腈-0.05 mol·L^-1磷酸二氢钠溶液为流动相,梯度洗脱;流速1.0 mL·min^-1;检测波长440 nm;柱温40 ℃。结果 通过分析可知血竭烫伤膏制备工艺可行,药材到成品过程中血竭素转移率达90%以上。结论 基于QbD理念开发的血竭烫伤膏分析方法能够准确测定血竭素含量,利于产品质量评价与工艺量值传递研究。
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  论著

  2016—2023年中国119家医疗机构肝病门诊保肝药用药分析

  武一, 潘晨, 姜静, 程吟楚, 赵莹, 周效竹, 刘冉佳, 崔向丽

  2024, 59(17): 1658-1664. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.17.014

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  目的 分析国内医院门诊患者的保肝药药物使用特征和药费情况,为合理用药提供参考。方法 收集并统计2016年1月至2023年12月全国9个城市119家医疗机构的保肝药相关门诊处方数据,分析保肝药物的临床应用情况。结果 本研究共调取3 194 167例患者的8 635 977张处方。门诊开具保肝药相关诊断最多的是乙型肝炎(7.59%)、肝硬化(5.11%)和非酒精性脂肪肝炎(4.53%),其中开具1~2种保肝药处方占比98.15%,口服剂型占比97.29%。近8年保肝药的药费总额从8 537.91万元增长至10 980万元,次均药费从85.15元增长至95.52元。甘草酸制剂是最常用的单药保肝方案,多烯磷脂酰胆碱+甘草酸制剂治疗是最常用的联合保肝方案。结论 保肝药药费呈逐年上升趋势,给医保带来一定的负担,本研究对近8年全国肝病门诊保肝药用药情况进行分析,为未来开展保肝药物的综合评价提供基础数据支持。