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• 2024年, 59卷, 第11期
  刊出日期：2024-06-08

    

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  综述

  无机载体在蛋白多肽类药物口服给药系统中的应用进展

  宋小丹, 丛可心, 周秀婷, 曹德英, 宋玉品, 高健, 向柏

  2024, 59(11): 953-960. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.11.001

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  由于蛋白多肽类药物本身的理化性质,以及口服给药后复杂的pH和酶环境,黏液层屏障及肠上皮组织屏障等原因,致使其口服生物利用度低的难题长期未得到解决。无机纳米粒载体具有多孔刚性结构、载药量大、稳定性强等特点。对其表面进行修饰后能够提高穿黏液能力和跨膜转运能力,从而克服胃肠道生理屏障。本文介绍了蛋白多肽类药物口服给药系统的研究现状,生理屏障限制其口服吸收的机制及应对策略,以及无机材料作为载体在蛋白多肽类药物口服给药系统中的应用。
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  综述

  CAR-T与阻断PD-1联合治疗在实体瘤中的研究进展

  郑梦, 王燕, 缪丽燕

  2024, 59(11): 961-969. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.11.002

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  近年来,嵌合抗原受体修饰T细胞(chimeric antigen receptor-modified T cells,CAR-T)在血液系统肿瘤中的临床疗效显著,但在实体瘤的治疗中面临诸多挑战。在实体肿瘤微环境中,CAR-T细胞表面高表达的程序性细胞死亡蛋白-1 (programmed cell death-1,PD-1)是限制发挥疗效的主要因素。故而,阻断PD-1可以提高CAR-T细胞的效应功能,并显著降低肿瘤负荷。本文总结了CAR-T与PD-1阻断联合治疗在实体瘤中临床前及临床中的研究现状。
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  环状RNA对神经血管单元的调控作用及其应用进展

  沈灵, 姚红红

  2024, 59(11): 970-973. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.11.003

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  环状RNA(circular RNA,circRNA)是一类具有共价闭合环状结构的单链RNA分子,在疾病发生发展中具有重要作用。神经血管单元是指脑微血管细胞、胶质细胞、神经元和细胞外基质等组成的脑功能的基本结构单元,对维持大脑稳态具有重要意义,近年来已成为多种复杂脑疾病的研究热点。然而circRNA对于神经血管单元的调控作用目前尚未明确,本文就circRNA对神经血管单元的调控作用及其应用的研究进展进行综述,以期为相关疾病提供治疗新靶点和新策略。
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  新型三氟甲氧查尔酮类衍生物的设计合成及体外抗宫颈癌活性研究

  阿力米拉·阿布都卡地尔, 玉苏普瓦吉木·阿力木江, 阿合买提江·吐尔逊, 木合布力·阿布力孜

  2024, 59(11): 974-983. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.11.004

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  目的 以天然甘草查尔酮母核为先导化合物骨架,设计、合成三氟甲氧基查尔酮类衍生物,并对其进行体外抗宫癌活性研究。方法 通过Claisen-Schmidt羟醛缩合反应,合成全新三氟甲氧基查尔酮类衍生物,结构经¹H-NMR、¹³C-NMR及HR-ESI-MS进行确证。四唑盐(MTT)法测定目标化合物对HeLa、SiHa、C-33A三种宫颈癌细胞及正常宫颈上皮永生化H8细胞的毒性,并做构效关系分析,选定候选化合物。Transwell法和流式细胞仪技术测定候选化合物3o对HeLa细胞的侵袭迁移,促凋亡及对细胞周期的影响;分子对接法将候选化合物与鼠双微粒2(MDM2)蛋白靶点进行分子对接,测定化合物3o与靶蛋白分子的结合能力及结合特点;Western blot法测定候选化合物3o对MDM2和p53蛋白的调控作用。结果 合成20个全新三氟甲氧基查尔酮类目标化合物,候选化合物3o对宫颈癌细胞的毒性最强(IC₅₀=4.60±0.40 μmol·L^-1),明显优于阳性药顺铂(IC₅₀=17.16±0.93 μmol·L^-1);候选化合物3o可有效抑制HeLa细胞的侵袭迁移,对HeLa细胞有显著的促凋亡作用并让细胞周期停留在G₀/G₁期;候选化合物3o与MDM2蛋白p53结合口袋的关键氨基酸有效结合(结合能-37.62 kcal·mol^-1);候选化合物3o对MDM2蛋白有明显下调作用,对p53蛋白有明显上调作用。结论 本研究结果为筛选有效低毒的新型靶向查尔酮类抗肿瘤候选药物提供一定实验基础。
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  用于磷酸组胺检测的报告基因细胞模型构建研究

  陈莉, 陶禹, 霍家燕, 季文君, 顾晓红, 潘尔卓, 陶金, 陈卫

  2024, 59(11): 984-989. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.11.005

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  目的 探索用于磷酸组胺检测的报告基因细胞模型构建。方法 将人磷酸组胺H1受体(H1R)、H2受体(H2R)的过表达质粒,以及报告基因的G蛋白偶联受体亚型Gs、Gi和Gq响应元件的载体单独或共同转染至HEK293细胞,并对质粒的转染比例进行优化;检测H1R或H2R激动剂作用后细胞内cAMP和Ca²⁺含量的变化验证受体的表达和功能;对不同细胞模型经组胺作用后的化学发光值进行比较;通过在复方氨基酸注射液、琥珀酰明胶注射液以及依诺肝素钠中添加磷酸组胺进行模拟检测,计算回收率以验证准确性。结果 共转染时3种质粒的比例为1∶1∶10时,细胞对磷酸组胺的响应值较高,后续采用此比例进行转染;对细胞内cAMP和Ca²⁺含量的变化测定验证了H1R和H2R的过表达和功能;其中过表达H1R和H2R的报告基因细胞(H1R/H2R-Luc细胞)与单独过表达H1R或H2R的细胞相比,当磷酸组胺浓度高于0.64 nmol·L^-1时,其化学发光值均高于其他组细胞(P<0.05);用该模型检测复方氨基酸注射液、琥珀酰明胶注射液以及依诺肝素钠中添加的磷酸组胺,当磷酸组胺含量在3.2~400 nmol·L^-1内时呈现良好的线性关系,磷酸组胺的回收率在88%~121%。结论 构建的H1R/H2R-Luc细胞可用于磷酸组胺的检测。
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  论著

  紫苏叶与白苏叶的性状与显微鉴别研究

  王馨平, 聂黎行, 张毅, 康帅, 马双成

  2024, 59(11): 990-997. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.11.006

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  目的 探究紫苏叶的性状和显微鉴别特征,为鉴别不同生长期紫苏叶、鉴别紫苏叶与白苏叶提供依据。方法 采用性状鉴别法、显微鉴别法进行对比研究,对幼苗期、营养生长期、生殖生长期共6批紫苏叶与白苏叶进行系统的性状及显微鉴别研究。结果 对不同生长期紫苏叶的叶脉横切特征进行总结,发现不同生长期紫苏叶的叶脉横切面中,呈现紫色的部位面积有所不同,且不同生长期紫苏叶叶脉横切面的荧光表征也不相同,这些现象可用于鉴别不同生长期的紫苏叶。随后,本实验对紫苏叶与其伪品白苏叶的显微差异展开研究。发现紫苏叶与白苏叶的叶表面细胞纹饰存在差异,紫苏叶上表面细胞纹理有螺纹状细胞纹饰,白苏叶的上表面细胞有条状褶皱细胞纹饰;此外,紫苏叶与白苏叶头状、盾状腺毛密度及气孔指数比(下/上表面)的数值有所不同。结论 本实验通过研究紫苏叶与白苏叶的性状与显微特征,探索了鉴别不同生长期紫苏叶、鉴别紫苏叶与其伪品白苏叶的方法,实验结果可为紫苏叶的监督检验、临床使用和标准修订提供参考。
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  基于网络药理学与代谢组学和分子对接的整合药理学策略研究温胆汤治疗慢性阻塞性肺疾病的作用机制

  牛旭东, 何溢琨, 何梓龙, 陈爱灵, 高文浩, 任腾飞, 朱珍珍, 汪芳, 任睿楠, 林松, 王天阳

  2024, 59(11): 998-1010. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.11.007

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  目的 探讨温胆汤治疗慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的作用机制。方法 首先,基于网络药理学方法,利用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、Swiss Target Prediction和Metascape等数据库,揭示温胆汤治疗COPD的潜在机制;其次,采用代谢组学方法,研究温胆汤对COPD诱发内源性代谢物紊乱的干预作用;最后,借助MetScape算法,整合网络药理学与代谢组学研究结果,并采用分子模拟对接和分子生物学方法,深入研究温胆汤治疗COPD的作用机制。结果 网络药理学结果揭示温胆汤的102个潜在活性成分及其治疗COPD的98个潜在靶点。进一步分析显示温胆汤的11个潜在药效物质,包括3-叔丁基己二酸、6-甲基姜辣二醇双乙酸酯和甘草异黄烷酮等可能通过调节脂质与动脉粥样硬化、环磷腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)信号通路、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase-protein kinase B,PI3K-Akt)信号通路和白介素17(interleukin-17,IL-17)信号通路等发挥疗效。另一方面代谢组学研究显示,丙二醇、N-乙酰神经氨酸、苏氨酸、原胆酸、2-氧异戊酸酯、乙酰磷酸、柠檬酸盐和异丁酸等9种内源性物质,可能是温胆汤治疗COPD的关键代谢物。最后整合分析显示,脂质代谢与氨基酸代谢可能是温胆汤治疗COPD的关键过程,黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase,XDH)、激酶插入区受体(kinase insert domain receptor,KDR)、磷酸二酯酶5A (phosphodiesterase 5A,PDE5A)、细胞色素P450家族2亚家族C成员9(cytochrome P450 family 2 subfamily C member 9,CYP2C9)和成员19(cytochrome P450 family 2 subfamily C member 19,CYP2C19)等同氧化和炎症相关的基因可能是温胆汤发挥治疗作用的关键靶点;并且结果显示温胆汤可有效改善COPD大鼠肺部充血、水肿和炎性细胞浸润等多种病理状态,显著降低COPD大鼠肺组织中白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)含量和丙二醛(malonaldehyde,MDA)活性,提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性;而且分子对接结果也揭示了潜在药效物质与核心靶点基因之间的关联性。结论 基于代谢组学、网络药理学和分子对接的整合药理学研究表明温胆汤可能通过调控炎症反应、氧化应激、脂质代谢和氨基酸代谢等途径实现治疗COPD的作用。
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  论著

  3-OH根皮苷酶法制备及其抗白癜风作用研究

  雷晶鹏, 汪鋆植, 余海立, 谢阳, 邓张双, 邓改改, 杨梦瑶, 许培勇, 税先樊

  2024, 59(11): 1011-1022. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.11.008

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  目的 设计优化3-OH根皮苷酶法制备工艺,探究3-OH根皮苷体内抗白癜风活性,为实现3-OH根皮苷的量产及白癜风防治提供科学依据。方法 以湖北海棠嫩叶水提液中根皮苷为底物,在含抗坏血酸、多酚氧化酶(PPO)粗酶液的体系中制备3-OH根皮苷。以3-OH根皮苷的摩尔产率为指标,选取根皮苷浓度、pH、温度、反应时间、抗坏血酸浓度、酶浓度、搅拌速度等因素,通过单因素试验、普拉克特-伯曼(PB)试验、最陡爬坡试验、中心综合设计(CCD)-效应面法等方法,优化3-OH根皮苷制备工艺条件,反应体系放大至250 L验证制备工艺可行性。外用氢醌乳膏涂抹C57BL/6小鼠背部皮肤构建白癜风模型,连续造模75 d,造模第20天将小鼠随机分为空白组、模型组、阳性药8-甲氧补骨脂素组(8-mop,4.25 mg·kg^-1)、3-OH根皮苷低、中、高剂量组(10、20、40 mg·kg^-1),灌胃给药55 d,各组小鼠每5d脱毛1次,同时对造模区域进行摄像,毛发脱色评分。给药结束后摘眼球取血,使用试剂盒检测小鼠血清酪氨酸酶(TYR)、胆碱酯酶(CHE)活性、丙二醛(MDA)含量。取小鼠背部皮损处皮肤,切片经苏木精-伊红(HE)染色,在光学显微镜下观察50个毛囊,对含有黑色素的毛囊进行计数。结果 3-OH根皮苷的最佳制备工艺为:根皮苷1.70 mmol·L^-1、反应时间6.0 h、PPO浓度25.0 U·mL^-1。放大实验,反应液经大孔树脂除杂,浓缩,干燥得纯度为70.32%的3-OH根皮苷粗品334.80 g,提取率为8.37%,进一步分离纯化可得到纯度为98.10%的3-OH根皮苷纯品,得率为68.50%。体内活性实验表明,与模型组相比,3-OH根皮苷低、中、高剂量组小鼠毛发脱色情况显著改善,毛发脱色评分显著降低(P＜0.05)、血清MDA含量、CHE活性显著降低(P＜0.05),含黑色素毛囊个数、血清TYR活性显著上升(P＜0.05)。结论 可通过湖北海棠嫩叶水提液酶法高效提取制备3-OH根皮苷,且具有量化生产的可行性。3-OH根皮苷具有治疗白癜风的活性,其作用机制与提升酪氨酸酶活性,增加黑色素合成;改善氧化应激损伤,延缓白癜风的发展相关。
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  论著

  转铁蛋白修饰的载新吲哚菁绿脂质体的制备及其对乳腺癌光动力治疗作用研究

  卢雪, 张书贺, 赵艺涵, 金明姬, 高钟镐, 金光明

  2024, 59(11): 1023-1031. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.11.009

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  目的 制备转铁蛋白(Tf)修饰的载光敏剂新吲哚菁绿(IR820)脂质体,并对其进行表征,结合光动力治疗(PDT)乳腺癌4T1细胞及原位乳腺癌小鼠模型,为临床治疗乳腺癌提供一种新思路。方法 釆用薄膜分散法分别制备载IR820脂质体(IR820@Lipo)和 Tf修饰的载IR820脂质体(Tf-IR820@Lipo),釆用紫外(UV)法检测其包封率,用透射电子显微镜和粒径仪考察其理化性质;以激光共聚焦和流式细胞技术观察4T1细胞对两者的摄取情况;CCK8实验评价两者对4T1细胞的增殖抑制;活性氧(ROS)检测在激光(Laser)照射下两者细胞内荧光强度差异;体内小动物成像法观察药物在模型小鼠内的聚集情况;体内药效学研究分析药物抗癌作用及毒副作用。结果 IR820@Lipo和Tf-IR820@Lipo平均粒径分别为(84.30±15.66)、(116.20±14.68) nm,电位分别为(-8.21±2.06)、(-5.23±1.19) mV;透射电镜表征显示该脂质体呈类球形,分布均匀;IR820@Lipo的包封率为(94.61±0.67)%,载药量为(8.82±0.92)%;Tf-IR820@Lipo的包封率为(95.55±0.83)%,载药量为(8.92±1.01)%。Tf-IR820@Lipo在Laser照射下能显著抑制4T1细胞的增殖并促进其凋亡;ROS检测结果显示Tf-IR820@Lipo在Laser照射下能使4T1细胞内荧光强度明显增强;荷瘤小鼠的体内实验结果显示,Tf-IR820@Lipo光照组在小鼠体内具有较高的肿瘤靶向性;体内药效学研究显示Tf-IR820@Lipo对乳腺癌的抑制作用最强,且未造成小鼠的肝肾功能损伤,无明显的毒副作用。结论 Tf-IR820@Lipo以其高靶向性、高疗效及低毒性有望成为治疗乳腺癌的新型制剂。
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  论著

  脂质体多肽疫苗的处方工艺优化及免疫效果评价

  石浩源, 黄转青, 夏志发, 孙琦, 史振伟, 黄松涛, 张莹, 姚树森, 徐风华

  2024, 59(11): 1032-1040. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.11.010

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  目的 优化脂质体的处方工艺,构建复合佐剂脂质体多肽疫苗,并评价其在小鼠体内的免疫效果。方法 以粒径分布和多分散系数为评价指标,通过单因素实验优化处方工艺,使用激光粒度分析仪考察其物理特性,使用透射电镜观察其微观形态,利用二辛可酸(BCA)蛋白浓度测定法计算其包封率,置于4和25 ℃条件下储存0、90和180 d考察其稳定性。将其与角鲨烯、单磷酰脂质A(monophosphoryl lipid A,MPLA)和QS-21配伍构建3种复合佐剂多肽疫苗,随后将BALB/c小鼠随机分为空白对照组和实验组,实验组分别皮下注射游离多肽疫苗和3种脂质体多肽疫苗,第2次免疫后14 d取材。酶联免疫吸附实验(ELISA)检测小鼠血清中特异性免疫球蛋白G(IgG)抗体及其亚型滴度,流式细胞术检测脾脏淋巴细胞分型,评价不同多肽疫苗处方的免疫效果。结果 单因素实验得到的最优制备条件为:膜材比5∶1、超声功率30 W、超声次数40次、高压均质时间6 min。使脂质体的平均粒径从329.7 nm减小至132.0 nm,多分散指数为17.8%,包封率为76.9%,透射电镜下形态规整近似球形,4 ℃条件下储存180 d稳定性良好。小鼠体内免疫实验结果表明,脂质体多肽疫苗能产生高滴度的IgG和IgG2a抗体,最高可达6.4×10⁴和3.2×10⁴;上调淋巴细胞中CD4⁺T和CD8⁺T细胞的比例(P<0.05),增强小鼠细胞免疫。结论 处方工艺优化后制备的脂质体理化性质较好且稳定,将其与佐剂配伍构建的多肽疫苗能增强小鼠体液免疫和细胞免疫,是具有应用潜力的多肽抗原免疫递送载体。
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  论著

  宏基因组测序法在药品污染细菌鉴定与溯源中的应用研究

  严卓彦, 谭宇翔, 林吉恒, 夏瑛瑛, 孙瑛, 崔洁, 黄朱梁

  2024, 59(11): 1041-1046. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.11.011

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  目的:评价宏基因组测序法在药品污染细菌鉴定和溯源中的应用。方法 利用宏基因组测序法和分离培养法同时对两批中成药及检测实验室环境取样中的细菌进行鉴定和分型。宏基因组测序结果通过MetaPhlan和StrainSifter软件进行菌株水平的分析。结果 经宏基因测序发现,药品与环境中均有大量的蜡样芽孢杆菌污染,且药品B18与环境样本HJ2中含有相同的蜡样芽孢杆菌菌组。培养法从药品和环境中共分离得到的5株蜡样芽孢杆菌,通过蜡样芽孢杆菌特异性聚合酶链式反应(PCR)扩增基因gyrA和panC序列构建NJ进化树,以及多位点序列分型(MLST),结果均显示药品B18中的蜡样芽孢杆菌菌株与环境样本HJ2的菌株同组。结论 宏基因组测序技术是可靠的,且相比培养法,能够更全面发现具有潜在风险的细菌物种,同时也能准确地进行菌株水平的溯源分析,在药品污染菌鉴定与溯源中具有重要的应用价值。
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  论著

  盐酸坦索罗辛有关物质测定方法及杂质控制限度研究

  程冬, 薛敏华, 裘旭华, 赵述强, 陆益红

  2024, 59(11): 1047-1056. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.11.012

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  目的 建立加校正因子的主成分自身对照法,测定盐酸坦索罗辛有关物质,并基于Nexus 2.6软件(包含Derek和Sarah模型)遗传毒性预测结果拟定各已知杂质的控制限度。方法 采用ZORBAX SB-C₁₈色谱柱(4.6 mm×150 mm,3.5 μm),以高氯酸盐缓冲液-乙腈为流动相,梯度洗脱,225 nm波长下测定盐酸坦索罗辛8个已知杂质的校正因子,通过加校正因子的主成分自身对照法测定盐酸坦索罗辛的有关物质,并采用Nexus 2.6软件对已知杂质进行遗传毒性预测。结果 采用加校正因子的主成分自身对照法测定各已知杂质含量与外标法测定结果基本一致(差值为±0.02%),方法学验证结果显示各已知杂质线性、精密度、准确度、定量限、检测限均满足检测要求,遗传毒性软件预测结果杂质I为阳性(ICH M7 第3类),其他杂质均为阴性(ICH M7 第5类)。结论 本研究建立的方法快速、高效、准确、灵敏,并且基于遗传毒性软件预测结果拟定各已知杂质限度为0.1%,本研究可为盐酸坦索罗辛标准的制修订提供参考。
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  论著

  地舒单抗治疗中国男性与绝经后女性骨质疏松症患者的成本-效果分析

  张梦倩, 江晓兵, 贺小宁

  2024, 59(11): 1057-1064. https://doi.org/10.11669/cpj.2024.11.013

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  目的 从中国卫生体系角度,评价地舒单抗与阿仑膦酸钠、唑来膦酸治疗男性与绝经后女性骨质疏松症的经济性。方法 构建Markov模型,设定骨质疏松症治疗药物的治疗周期时长为5年,通过已发表文献获取临床疗效、健康效用及成本数据,在考虑治疗依从性与断药后疗效残余效应的基础上,计算各干预方案下患者终身疾病转归的健康产出及成本。以增量成本-效果比为指标,在3倍人均GDP阈值下评价各干预方案的经济性。采用情境分析、敏感性分析检验结果的稳健性。结果 治疗绝经后女性骨质疏松症患者,地舒单抗相较阿仑膦酸钠、唑来膦酸分别增加质量调整生命年(quality-adjusted life year,QALY)0.06、0.03,节约总成本1 471、3 327元,具有绝对优势;治疗男性骨质疏松症患者,地舒单抗相较阿仑膦酸钠、唑来膦酸分别增加QALY 0.07、0.03,节约总成本2 158、3 526元,具有绝对优势。敏感性分析证明了结果的稳健性。结论 在治疗男性与绝经后女性骨质疏松症中,地舒单抗相较阿仑膦酸钠、唑来膦酸均具有较大优势,可成为临床优先或长期治疗选择。