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• 2018年, 53卷, 第18期
  刊出日期：2018-09-22

    

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  氯吡格雷抵抗的临床基因多态性研究进展

  孙月梅, 崔明霞, 李文斌, 张娟红, 陈玉艳, 鹿辉, 王昌, 王荣

  2018, 53(18): 1529-1535. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.18.001

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  氯吡格雷作为抗血小板聚集药物,尤其在急性冠状动脉综合征、经皮冠状动脉介入术后治疗时发挥重要作用。然而在临床给药过程中发现,易出现氯吡格雷抵抗。参与氯吡格雷反应抵抗的因素很多,目前的关注点主要集中在CYP450酶基因多态性与氯吡格雷抵抗的研究,有关转运体和受体结合位点基因多态性的综述较少,更少见高原人群、不同民族人群间的基因多态性研究。本研究主要从药物吸收转运体的基因多态性与氯吡格雷生物利用度的关系,药物代谢酶对氯吡格雷的生物转化,氯吡格雷活性代谢产物与受体结合发挥药效的全过程进行综述,吸收转运体ABCB1基因位点突变会影响氯吡格雷的生物利用度;代谢酶基因多态性中起关键作用的是CYP2C19和CES1,应根据基因分型调整剂量;生物学活性基因P2Y12基因多态性会影响氯吡格雷的疗效。因此,掌握氯吡格雷基因多态性的影响因素,有助于氯吡格雷的个体化给药,以最大限度地减少抗血小板效应不足导致的血栓性事件或抗血小板效应过度导致的出血性事件。
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  综述

  解聚蛋白样金属基质蛋白酶-7在心血管疾病治疗新靶点中的研究进展

  杨嵩, 宫丽丽, 刘丽宏

  2018, 53(18): 1536-1540. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.18.002

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  解聚蛋白样金属基质蛋白酶(a disintegrin-like and metalloprotease,ADAMTS)是含有I型血小板结合蛋白基序的多结构域分泌型蛋白。含有Ⅰ型血小板结合蛋白基序的ADAMTS-7为ADAMTS家族重要一员,在心血管疾病中扮演着重要的角色。ADAMTS-7在生理状态下参与机体的生长发育,病理状态ADAMTS-7过表达,通过降解软骨寡聚基质蛋白(COMP)等细胞外基质从而参与多种心血管疾病的发生发展。同时转化生长因子(TGF)-β、miRNA29a/b可以有效的抑制ADAMTS-7的过表达,进而有效抑制心血管疾病的发展。笔者主要对ADAMTS-7的基因结构、蛋白功能及其在心血管涉及的作用机制进行回顾阐述,并展望ADAMTS-7作为治疗心血管疾病新靶点的可能性。
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  靶向核磁造影剂Gd-DOTA-E-₂的制备及性能研究

  陶玉贵, 江志超, 葛飞, 朱龙宝, 吴文斌, 黄月玲, 宋平, 李婉珍

  2018, 53(18): 1541-1546. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.18.003

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  目的 制备Gd-DOTA-E-₂靶向造影剂,并对其弛豫性能、细胞毒性以及靶向性进行评价。方法 采用F-moc固相法合成靶向双环肽E-₂,与螯合剂1,4,7,10-四氮环十二烷基-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)共价连接,利用配位键螯合Gd³⁺,制备核磁共振成像(MRI)造影剂Gd-DOTA-E-₂。并用质谱仪(ESI-MS)、核磁共振仪(NMR)对其结构进行表征,通过弛豫性能、四甲基偶氮唑蓝法(MTT)、小鼠MRI造影实验对其性能进行评价。结果 ESI-MS、NMR结果表明,Gd-DOTA-E-₂合成成功,弛豫效率(k=9.551 mmol^-1·L·s^-1)是商用造影剂钆特酸葡胺注射液(Gd-DOTA)的1.84倍;MTT实验结果显示,Gd-DOTA-E-₂的细胞毒性低于Gd-DOTA;小鼠MRI造影实验结果显示,Gd-DOTA-E-₂具有靶向性并成像清晰。结论 Gd-DOTA-E-₂是一种在生物体内稳定性好,细胞毒性低,并有靶向性能的MRI造影剂,具有研究和应用价值。
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  泡桐花化学成分研究

  冯卫生, 张靖柯, 吕锦锦, 李孟, 张志广, 赵璇, 白志尧, 郑晓珂

  2018, 53(18): 1547-1551. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.18.004

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  目的 对玄参科泡桐属植物泡桐的花进行系统化学成分分离和结构鉴定。方法 运用体积分数50%丙酮组织破碎提取法提取泡桐花6 kg,利用Diaion HP-20、Toyopearl HW-40、Sephadex LH-20、硅胶、ODS、制备液相等多种柱色谱技术对样品进行分离纯化,同时根据化合物的光谱学特征以及核磁共振波谱特征对化合物的结构进行鉴定。结果 共分离得到19个化合物,分别为:2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-丙烷-1,3-二醇(1), 1-phenylpropane-1,2,3-triol(2), 3,4-dihydroxy-β-methoxyphenethyl alcohol(3), 高圣草素(4), phenylpropanoid(5), 芹菜素(6), 木犀草素(7), 3,4-二羟基苯甲酸甲酯(8), 2-(4-羟苯基)-乙醇(9), 3,4-二羟基苯乙醇(10),香草酸(11),3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl) propane-1,2-diol(12), 对羟基苯甲酸(13), 黄芪苷(14), 烟酸(15), 脱氧胸腺嘧啶核苷(16), 胸腺嘧啶(17), 5-对羟基苯乙基-2,4-二酮咪唑烷(18)和1-(3-indolyl)-2,3-dihydroxypropan-1-one(19)。结论 其中1~3、5、8~10、12、14~19均为首次从该植物中分离得到。

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  诺丽酵素化学成分及其抗肿瘤活性研究

  陆雨, 江石平, 孙冬雪, 向芳芳, 夏欣怡, 张丹宇, 杨峻山, 许旭东, 马国需, 王平

  2018, 53(18): 1552-1556. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.18.005

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  目的 研究诺丽酵素(Morinda citrifolia L.)的化学成分及其抗肿瘤活性。方法 采用硅胶柱色谱、薄层色谱、Sephadex LH-20柱色谱、半制备高效液相色谱等方法进行分离纯化,通过理化性质及波谱数据鉴定化合物结构,采用MTT法研究化合物的体外抗肿瘤活性。结果 从诺丽酵素中分离出16个化合物,分别鉴定为xylogranatinin(1),天竺葵酸(2),1,5,15-tri-O-methylmorindol(3),sesquipinsapol B(4),(+)-丁香脂素(5),松脂素(6),3-甲基-吡咯并哌嗪-1,4-二酮(7),(2S)-3′-hydroxybutan-2-yl-2-hydroxypropanoate(8),3-异丁基-6-甲基哌嗪-2,5-二酮(9),cyclo-(L-Pro-L-Leu)(10),龙胆酸(11),吐叶醇(12),东莨菪亭(13),3-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯基)丙酸(14),medioresinol(15)和hydroxychavicol(16)。结论 化合物1~10、12、14~16均为首次从诺丽酵素中发现。化合物10对HepG2和HeLa细胞有较为显著的抑制作用,IC₅₀值分别为23.73、16.55 μg·mL^-1,化合物5对HeLa细胞有一定的抑制活性,IC₅₀值为47.12 μg·mL^-1。
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  莪术醇对梗阻性肾病大鼠IRE1调控TRAF2、XBP1抑制细胞凋亡的影响

  张翠, 张思琪, 王丹枫, 张腾娇, 孙博

  2018, 53(18): 1557-1563. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.18.006

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  目的 探讨莪术醇对梗阻性肾病大鼠肌醇必需酶1(inositol requiring enzymel 1,IRE1)调控肿瘤坏死因子受体相关因子2(tumor necrosis factor receptor-associated factor 2,TRAF2)、X-盒结合蛋白1 (X-box binding protein 1,XBP1)抑制细胞凋亡的影响。方法 建立单侧输尿管梗阻诱导大鼠肾间质纤维化动物模型,将大鼠随机分为假手术组、模型组、依那普利组、莪术醇高、中、低剂量组;术后14 d处死大鼠并采集血清检测血清肌酐(Scr)和血尿素氮(BUN)水平;采用HE染色观察肾脏的病理改变及评定肾小管损伤指数;Masson染色观察肾间质胶原沉积的面积;采用TUNEL法检测肾小管上皮细胞凋亡;采用Western blot免疫印迹法检测肾组织糖调节蛋白78(GRP78)、IRE1、p-IRE1、TRAF2、XBP1蛋白表达水平。结果 各治疗组与模型组比较,肾小管损伤指数,肾间质胶原分布相对面积,血清Scr和BUN水平及GRP78、IRE1、p-IRE1、TRAF2、XBP1,表达均有差异(P<0.05,P<0.01)。莪术醇高剂量组与依那普利组比较,Scr和BUN降低(P<0.05),肾小管间质损伤、肾间质胶原分布相对面积和肾小管上皮细胞凋亡降低(P<0.05),肾组织中GRP78、IRE1、p-IRE1、TRAF2、XBP1的表达降低(P<0.05)。结论 莪术醇能够通过抑制IRE1磷酸化介导下游TRAF2蛋白表达,干预IRE1-XBP1信号通路活化,阻止细胞凋亡,从而减缓肾间质纤维化的进程。
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  论著

  益气养阴方对肺癌小鼠肠道微生态的影响及可能的调控机制分析

  陈海玲, 杨国良, 周佳, 管月帆, 胡丹丹

  2018, 53(18): 1564-1571. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.18.007

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  目的 研究益气养阴方(SQNY)对肺癌小鼠经顺铂处理后肠道微生态的影响及可能的调控机制。方法 建立C57BL/6小鼠Lewis肺癌模型;分别给予生理盐水(NC组)、顺铂(DDP组)、CAP方案(CAP组)、DDP+SQNY;观察各组动物肿瘤体积、体重以及肠道粪便菌群比例、血清白细胞介素(IL)-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量;采用流式细胞术法检测各组动物脾脏组织中树突状细胞(DC)和巨噬细胞的含量。结果 自给药3 d后,DDP组、CAP组、DDP+SQNY组小鼠肿瘤体积明显小于NC组,且DDP+SQNY组小鼠肿瘤体积和最终瘤重最小(P<0.05)。NC组和DDP+SQNY组动物体重变化率基本一致,均高于DDP组和CAP组小鼠(P<0.05)。经ELISA检测,DDP+SQNY组小鼠血清IL-6、IL-10及TNF-α含量明显低于NC组、DDP组和CAP组小鼠(P<0.05)。DDP+SQNY组小鼠粪便菌群丰度明显低于其他3组,且在门水平,厚壁菌门比例较其他3组明显升高,拟杆菌门比例明显减低;在属水平,乳酸杆菌比例明显升高(P<0.05)。DDP+SQNY组小鼠脾脏内DC数量以及巨噬细胞M1/M2比值明显高于其他3组(P<0.05)。结论 SQNY可提高DDP治疗后肺癌小鼠抗肿瘤免疫功能,改变肠道菌群的组成,从而降低机体炎症水平,配合化疗药物减毒增效。
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  论著

  雷洛昔芬纳米乳的处方设计

  吴永秋, 杨健峰, 黄传利, 万君晗, 黄蓓, 张彩凤, 龙晓英

  2018, 53(18): 1572-1577. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.18.009

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  目的 研究雷洛昔芬纳米乳的处方设计。方法 考察雷洛昔芬在纳米乳辅料中的溶解度;在此基础上,通过乳化能力筛选出适合的乳化剂与油;助乳化剂与油、乳化剂三者之间的组合及最佳比例由伪三元相图确定;通过载药量考察雷洛昔芬对纳米乳处方的影响;采用壳聚糖、羧化壳聚糖调节纳米乳Zeta电位;通过测定粒径评价载药纳米乳在不同稀释倍数及不同pH缓冲盐中的稳定性。 结果 雷洛昔芬纳米乳最佳处方为亚油酸(LOA)-棕榈酸异丙酯(IPP)-聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)-乙醇(0.167 g∶0.333 g∶0.3 g∶0.2 g),载药量为15 mg;壳聚糖及羧化壳聚糖可分别使纳米乳的Zeta电位从原来的-0.95 mV变为20 mV及-13 mV左右;不同pH及稀释倍数对3种纳米乳的稳定性影响不大。结论 通过系统研究,获得了Zeta电位分别为正值、负值及接近零的3个雷洛昔芬纳米乳处方,为后期雷洛昔芬纳米乳吸收机制的研究奠定了基础。
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  论著

  相转变过程对复方左旋肉碱涂膜剂透皮特性的影响

  陈光宇, 刘平安, 谢梦洲, 杨崧, 何群

  2018, 53(18): 1578-1583. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.18.010

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  目的 探索复方左旋肉碱涂膜剂相转变过程对其透皮特性的影响,为涂膜剂相转变产生的促渗作用提供理论依据。方法 以辣椒碱、左旋肉碱累积透皮百分率为测定指标,用改良的Franz扩散池及离体兔皮进行透皮实验,高效液相色谱法测定不同时间透皮接收液中各成分的含量,绘制透皮曲线,分析透皮规律与特性。结果 复方左旋肉碱涂膜剂相变前和相变后透皮动力学曲线皆为连续型函数,而相转变过程为非连续型函数,含透皮促进剂样品A与不含透皮促进剂样品B的透皮速度和透皮量参数95%置信区间重叠,差别皆无统计学意义,说明两者透皮速度和透皮量相同;而样品A和样品B与样品C(不含成膜材料)的透皮速度和透皮量参数95%置信区间未重叠,差别皆有统计学意义,以辣椒碱为指标,样品A和样品B的透皮速度分别是样品C的1.459、1.450倍;样品A和样品B的透皮量分别是样品C的2.53、1.907倍;以左旋肉碱为指标,样品A和样品B的透皮速度分别是样品C的1.153、1.169倍;样品A和样品B的透皮量分别是样品C的1.722、1.692倍。结论 相转变过程可使复方左旋肉碱涂膜剂的透皮速度和透皮量徒增,徒增时间与涂膜剂成膜时间吻合,相转变过程产生的促渗作用远远大于加入透皮吸收穿透促进剂的促渗作用(P ＜0.05)。
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  论著

  青蒿琥酯乳膏的制备及其对咪喹莫特诱导银屑病小鼠模型的作用研究

  刘丹, 李志平, 吉苏云

  2018, 53(18): 1584-1588. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.18.011

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  目的 制备青蒿琥酯乳膏,研究青蒿琥酯乳膏对银屑病小鼠模型的作用。方法 48只小鼠被随机分为正常对照组、模型对照组、青蒿琥酯乳膏低、中、高浓度组和药物对照组,每组8只。采用5%咪喹莫特建立银屑病小鼠模型。正常对照组和模型对照组给予空白基质,其他用药组外用给药,1 d 2次连续给药7 d。记录红斑、鳞屑、皮肤厚度的PASI评分,采用t检验对PASI评分进行统计学分析。对背部皮损组织石蜡包埋、切片及HE染色。观察小鼠背部皮损组织病理学变化,参考病理组织学评分标准评分。结果 青蒿琥酯乳膏能减少小鼠背部皮损处红斑、鳞屑、皮肤厚度,减轻炎症程度。红斑、鳞屑、皮损厚度的累积PASI评分结果显示1%的青蒿琥酯乳膏组与模型组比较有极显著性差异,0.5%的青蒿琥酯乳膏组与模型组比较有显著性差异。病理组织学评分显示0.5%、1%的青蒿琥酯乳膏组与模型组比较均有显著性差异。结论 青蒿琥酯乳膏对银屑病小鼠模型有较好的治疗作用,其作用机制可能与青蒿琥酯抑制活化的HaCaT细胞增殖有关,青蒿琥酯乳膏有望开发成一种治疗银屑病的新药。
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  论著

  麦考酚酸在早期肾移植患者中的药动学研究

  罗永刚, 朱振峰, 孙志, 李卓伦, 师莹莹, 刘丽伟, 张俊, 张晓坚

  2018, 53(18): 1589-1593. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.18.012

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  目的 比较多次口服麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)或吗替麦考酚酯(MMF)分散片在早期肾移植患者体内的药动学特点,为临床合理用药提供参考依据。方法 选取38例首次进行肾移植患者,随机分为2组,分别连续服用EC-MPS或MMF分散片联合他克莫司和甲泼尼龙预防急性排斥反应,于术后第5天服药前(0 h)及服药后0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12 h采集静脉血2 mL,麦考酚酸(MPA)血浆浓度采用酶放大免疫法测定,得出2种剂型的主要药动学参数。结果 EC-MPS和MMF分散片的主要药动学参数:AUC_{0-12 h}分别为(43.62±16.20)和(42.02±14.40)mg·h·L^-1(P>0.05);ρ_max分别为(17.85±11.32)和 (13.96±5.11) mg·L^-1(P>0.05);t_max分别为(2.72±1.74)和(1.32±0.42)h(P<0.05);ρ₀分别为(1.63±1.18)和(1.66±0.93)mg·L^-1(P>0.05);ρ₁₂分别为(1.84±2.09)和(1.81±1.76) mg·L^-1(P>0.05);CL分别为(14.12±5.30)和 (19.66±5.99)L·h^-1 (P<0.05)。2组大部分患者均在给药后4~12 h出现第2个小峰。结论 EC-MPS和MMF分散片在早期肾移植患者体内的药动学参数个体间变异大,均需要参考血药浓度监测结果调整用药剂量。
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  论著

  基于多波长检测和替代对照品法用于通滞苏润江制剂的综合质量控制

  于新兰, 包蓉, 蔡磊, 孙磊

  2018, 53(18): 1594-1602. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.18.013

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  目的 提出一种中成药综合质量控制的策略,并遵循该策略建立通滞苏润江制剂的HPLC分析方法。方法 该策略包括3个步骤,步骤1采用多波长进行色谱数据检测,步骤2为多元统计分析进行鉴别和定量,步骤3建立多种技术的替代对照品法。制剂使用甲醇超声提取。使用乙腈-0.1%磷酸水溶液梯度洗脱,270、350、410和440 nm 4个波长检测。并使用雷达图分析、聚类热图分析、主成分分析和夹角余弦相似度分析方法对数据进行统计。最后使用双标线性校正法、相对保留时间法和PDA光谱法进行色谱峰的定性;采用相对校正因子法进行定量。结果 同时测定没食子酸、诃子酸、秋水仙碱、番泻苷B、番泻苷A、西红花苷Ⅰ和西红花苷Ⅱ的多指标含量测定方法和评价18个特征峰的指纹图谱方法符合方法学验证的要求。数据分析表明,各企业的样品存在差异,区分各类样品的强特征峰为没食子酸、诃子酸、诃子肉、番泻叶、番泻叶和西红花苷Ⅰ。结论 该策略建立的方法全面、专属、成本较低,能有效地对通滞苏润江制剂进行质量控制。
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  论著

  超临界流体色谱法分析桂利嗪中的有关物质

  张晨晗, 金薇, 张少敏, 杨永健

  2018, 53(18): 1603-1607. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.18.015

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  目的 建立超临界流体色谱(SFC)方法测定桂利嗪中的有关物质。方法 采用Torus DIOL色谱柱(3.0 mm×100 mm,1.7 μm),以二氧化碳-含0.1%三氟乙酸和0.1%三乙胺的甲醇为流动相进行梯度洗脱,流速为 1.5 mL·min^-1,柱温为40 ℃,背压为1.38×10⁷ Pa, 检测波长为 230 nm。结果 桂利嗪系统适用性试验符合要求,桂利嗪及其有关物质在4.5 min 内依次出峰,各杂质峰分离度符合要求。4种有关物质均在2~20 μg·mL^-1内线性关系良好(r>0.999 9),检测限为0.7~1.3 ng(S/N≥3)。桂利嗪在0.05~1.0 mg·mL^-1内线性关系良好(r=1.000 0)。4种有关物质在桂利嗪原料药中的平均回收率为98.0%~106.7%,RSD为2.57%~4.44%(n=9)。结论 本方法可同时测定桂利嗪中的有关物质,为该产品的质量控制提供参考。
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  论著

  局部作用阴道制剂仿制药评价要点

  田洁, 常艳艳, 龚青, 孙桂霞

  2018, 53(18): 1608-1612. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.18.016

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  目的 局部作用阴道制剂是一类经阴道途径给药,发挥局部作用的制剂,本文探讨了该类制剂仿制药的评价要点,为国内阴道制剂仿制药的研发与审评提供借鉴。方法 通过文献调研,收集美国、欧盟、日本及中国的阴道制剂的批准上市情况及药典收载情况,探讨美国食品药品监督管理局(FDA)及欧洲药品管理局(EMA)关于局部作用阴道制剂仿制药的审评要求,分析了该类仿制药与原研药进行质量与疗效一致性的技术要点。结果与结论 该类仿制药的药学研究需关注处方工艺的合理性、关键质量属性研究的合理性、批间一致性及与原研产品的一致性。FDA和EMA通常以临床试验研究来评价该类仿制药与原研制剂的疗效和安全的一致性,一般需要大量受试者。
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  论著

  重点监控药品政策对样本地区辅助用药使用的影响研究

  梁广楷, 扶宇, 李俊蕾, 覃思蓓, 伊欣, 管晓东, 邵宏, 聂小燕, 史录文

  2018, 53(18): 1613-1619. https://doi.org/10.11669/cpj.2018.18.017

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  目的 探究安徽省、四川省重点监控药品政策对样本地区辅助用药使用的影响,为促进辅助用药合理使用、完善与推进重点监控药品管理政策提供依据。方法 本研究以各省监控目录形成的重点监控药品库为基础,通过辅助用药遴选标准,结合安徽省、四川省的监控目录,考虑药品典型性、数据可获得性等特征,分别遴选出安徽省8种样本药品、四川省10种样本药品作为研究对象,进一步提取安徽省3家三级医院2014年11月至2017年9月的月度数据、四川省成都市9家三级医院2014年一季度至2017年一季度的季度数据。研究通过有对照的间断时间序列(interrupted time-series,ITS)模型,分析样本药品用量与金额的变化。结果 ①安徽省2015年11月实施重点监控药品政策后,辅助用药的使用趋势由上升转为下降,其用量(β₃=-0.035,P<0.001)、金额(β₃=-0.025,P<0.05)均显著下降; ②安徽省2016年1月实施的监控措施对辅助用药用量(β₃=-0.010,P＞0.1)、金额(β₃=-0.001,P＞0.1)下降的影响无统计学差异。③四川省2016年一季度实施重点监控药品政策后,辅助用药使用的下降趋势扩大,其用量(β₃=-0.045,P<0.001)、金额(β₃=-0.037,P<0.001)的下降均有显著性差异。结论 安徽省、四川省重点监控药品政策的实施可以有效控制大部分辅助用药的使用,使其用量、金额显著下降。