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• 2017年, 52卷, 第11期
  刊出日期：2017-06-22

    

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  专家笔谈

  对美国FDA最新版《工业界植物药研发指南》的评述

  王智民,刘保延,王海南,刘晓谦,高慧敏

  2017, 52(11): 905-909. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.11.001

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  2016年12月美国FDA发布了《工业界植物药研发指南》最新定稿版,通过对美国FDA植物药指南新旧版本的对比发现,尽管FDA认同植物药传统应用经验的历史事实,并在早期临床研究中给予了“宽进”政策,但随着研发的深入,强调了全程质量控制、临床受试样品和原料与上市产品及其原料在质量和疗效上的一致性,保障终产品的“严出”。指南推荐了一批新的方法和思路,如从药材到成品质量控制的“证据链完整性法”、生物测定法、质量平衡法、多批次临床研究设计、剂量-响应效应等技术要求,以确保临床研究用原料、受试样品与拟上市用原料、成品的质量一致性,进而保障疗效的一致性;在监管上同时要求药材的GACP和中间体与成品的cGMP。
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  综述

  电荷反转型纳米给药系统的分类及在肿瘤治疗中的应用

  郭爱洁,薛继杨,张骁

  2017, 52(11): 910-917. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.11.002

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  针对肿瘤特殊结构及理化性质而设计的刺激响应型纳米给药系统越来越引起研究者们的关注,电荷反转型纳米给药系统(charge-reversal nano drug delivery system,CRN-DDS)就是其中之一。CRN-DDS可以有效地结合正、负电荷在药物体内递送过程中的优势,且有很好的肿瘤靶向性。虽然CRN-DDS应用于肿瘤治疗的研究已有文献报道,但相关的中文文献,尤其是综述型文献很少。为此,笔者查阅了近6年来CRN-DDS的相关文献资料,按照电荷反转的不同机制对CRN-DDS进行了归纳分类,分析和总结了其在肿瘤治疗中的应用研究,对CRN-DDS的发展和应用前景进行了初步展望。
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  论著

  药用真菌猪苓菌核细胞色素P450基因的克隆、序列分析及表达差异的鉴定

  刘蒙蒙, 邢咏梅, 郭顺星

  2017, 52(11): 918-923. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.11.003

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  目的 克隆药用真菌猪苓细胞色素P450基因并进行生物信息学分析。方法 利用RT-PCR技术取得基因 cDNA 全长;利用在线工具预测蛋白的理化性质、结构域等分子特征;用MEGA 6. 0分别对氨基酸进行多序列比对和进化关系分析。结果 本实验从中国野生猪苓菌核(Polyporus umbellatus)中克隆得到 11个P450超家族基因,该11个基因 cDNA包含的完整开放阅读框在1 326~1 635 bp之间,编码蛋白含442~545个氨基酸之间,相对分子质量在(48.9~61.5)×10³之间,理论等电点在6.3~8.9之间。序列分析发现其具有保守的P450结构域。氨基酸序列多重比对及系统发育树结果显示这11个细胞色素P450基因都隶属于担子菌类。实时荧光定量 RT-PCR 分析表明,这9个基因在不同的菌核部分都有表达,除基因comp18720、comp26906、comp32003及comp33717在被蜜环菌侵染部位的表达量要远远低于未被蜜环侵染的猪苓菌核,其他7个基因都是表达显著上调。结论 药用真菌猪苓11种P450酶基因的分子特征为进一步研究其在猪苓菌核防御蜜环菌侵染的作用奠定理论基础。
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  论著

  独行菜LaMK基因克隆、生物学信息分析及原核表达

  赵乐,马利刚,俎梦航,冯卫生,郑晓珂

  2017, 52(11): 924-930. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.11.004

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  目的 克隆独行菜强心苷生物合成途径关键酶甲羟戊酸激酶(mevalonate kinase,MK)基因,进行生物信息学分析,原核表达、纯化和组织特异性分析。方法 通过分析独行菜转录组数据,设计基因特异性引物,克隆了LaMK基因的cDNA序列,构建pET-32a-LaMK原核表达载体,诱导表达LaMK重组蛋白。结果 LaMK基因的开放阅读框(opening reading frame,ORF)全长为1 137 bp,编码379个氨基酸。生物信息学分析显示,LaMK蛋白可能定位于细胞质中,没有跨膜区不含信号肽,含有GHMP激酶家族保守结构域和ATP结合位点。系统进化分析显示,LaMK蛋白与拟南芥等十字花科植物的MK蛋白同源性较高。在大肠杆菌BL21(DE3)菌株中成功表达LaMK重组蛋白,利用Ni²⁺亲和色谱得到了纯化的LaMK重组蛋白。荧光定量PCR结果表明,LaMK基因在花中表达量最高,叶和根中次之,茎中较低,在幼苗中表达量最低。结论 本实验为下一步制备LaMK蛋白抗体,研究LaMK基因在独行菜强心苷生物合成途径中的功能奠定了基础。
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  论著

  毛轴蕨多糖的分离纯化、单糖组成及对巨噬细胞RAW264.7免疫活性的影响

  宋广磊,王奎武,张虹,韩晓祥,王世伟

  2017, 52(11): 931-935. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.11.005

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  目的 纯化蕨菜的多糖成分,并研究其相对分子质量,单糖组成及免疫活性。方法 采用热水浸提法提取毛轴蕨粗多糖,Seveg法脱蛋白,DEAE SepharoseFast Flow和Sephadex G-200 凝胶柱层析分离纯化。采用MTT法和Griess法检测了粗多糖和三种精制均一多糖对RAW264.7细胞生长和释放NO能力的影响。结果 得到三种精制均一多糖组分PRP0、PRP1和PRP2;相对分子质量分别为1.04×10⁶、8.39×10⁵和7.37×10⁵;三种精制均一多糖均含有阿拉伯糖、岩藻糖、半乳糖、甘露糖、葡萄糖、鼠李糖和木糖等单糖成分。粗多糖和三种精制均一多糖在12.5~100 μg·mL^-1浓度范围内可显著促进RAW264.7细胞的增殖,同时均具有显著增强RAW264.7细胞释放NO的能力,并呈一定的剂量效应关系。结论 蕨菜多糖可以提高免疫活性。
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  论著

  川麦冬聚合酶链式反应鉴定方法的研究

  李敏,茅学群,黄龙妹,陈强

  2017, 52(11): 936-940. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.11.006

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  目的 设计特异性聚合酶链式反应(PCR)引物,建立川麦冬PCR鉴定方法。方法 回收随机扩增多态性DNA标记(RAPD)扩增筛选到的川麦冬分子标记CM503基因,将其连接进入T-载体克隆并测序。根据测序结果设计一对特异性引物CM1/CM2,以麦冬基因组DNA为模板进行特异性PCR扩增。结果 PCR鉴定结果为在退火温度68 ℃时,川麦冬在297 bp处出现特异性扩增条带,其他麦冬品种则未出现条带。结论 实验室建立的川麦冬PCR鉴定方法具有操作简单、准确、灵敏、重复性好等优点,应用前景理想。
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  论著

  [PEAD-肝素-NGF]生物材料对糖尿病大鼠周围神经病变的改善作用

  李锐,邹双,刘彦隆,张宏宇,肖健

  2017, 52(11): 941-947. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.11.008

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  目的 探究新型生物材料poly(ethylene argininylaspartate diglyceride)(PEAD)-肝素-神经生长因子(PEAD-肝素-NGF)对糖尿病大鼠坐骨神经病变的作用。方法 成年雄性 SD大鼠腹腔注射链脲佐菌素制备糖尿病外周神经病变(DPN)模型,随机分为模型组、NGF治疗组及[PEAD-肝素-NGF]团聚体治疗组并给予对应的药物治疗,每周对各组进行行为学测试并在第30天将收集的坐骨神经进行HE染色及TUNEL凋亡检测。细胞水平上,将处于对数期的RSC 96大鼠雪旺细胞(SCs)培养于30 mmol·L^-1高糖环境下并给予NGF处理24 h,运用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法和流式细胞术检测各组的凋亡情况。结果 DPN大鼠经[PEAD-肝素-NGF]团聚体治疗后,运动和感觉功能恢复良好,神经纤维节段性脱髓鞘情况改善明显并显著抑制SCs的凋亡。结论 [PEAD-肝素-NGF]团聚体治疗DPN效果显著,为该药应用于临床提供数据支持。
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  论著

  二苯乙烯苷通过激活Nrf2减轻MPP⁺诱导的PC12细胞凋亡

  王松海, 陈建宗, 陈捷

  2017, 52(11): 948-953. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.11.010

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  目的 研究2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷( 2,3,5,4′-tetrahydroxystibene-2-O-β-D-glucoside,TSG)对1-甲基-4-苯基吡啶离子(1-methy-4-phenylpyridinium;MPP⁺)诱导PC12细胞凋亡的影响及其可能机制。方法 4-甲基偶氮唑蓝(MTT)检测PC12细胞活性; Hochest 33258染色观察细胞凋亡的变化; DCFH-DA/DAF-FM DA检测ROS/NO表达情况;Westernblotting检测Nrf2、Keap1、SOD1、SOD2、CAT蛋白的表达情况。结果 MPP⁺(500 μmol·L^-1)作用于PC12细胞24 h后,与正常组比较,细胞存活率降低至(51.3±2.2)%(P<0.01);TSG(10,50 μmol·L^-1)预处理24 h后,细胞存活率增加至(60.1±1.5)%,(74.2±2.1)%,(82.1±1.5)%(P<0.05);细胞核固缩明显减少,且具有剂量依赖性关系。此外,MPP⁺处理后使PC12细胞中ROS/NO升高,Nrf2、SOD1、SOD2、CAT蛋白表达减少,使keap1表达增多,而TSG预处理可以明显改善这些变化。结论 TSG对MPP⁺诱导的PC12细胞凋亡具有浓度依赖性的抑制作用,其作用机制可能通过激活Nrf2/Keap1通路减轻细胞内活性氧的聚集有关。

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  论著

  三七总皂苷生物黏附微丸体外黏附性及在人工胃液中留存量考察

  黎迎,张运,朱春燕

  2017, 52(11): 954-959. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.11.012

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  目的 探讨不同生物黏附材料对三七总皂苷(PNS)微丸体外黏附性和在人工胃液中留存的影响。方法 选择不同生物黏附材料,并进行相应组合制备PNS生物黏附微丸,通过组织留存量法测定PNS生物黏附微丸的体外黏附性,并采用HPLC测定黏附微丸在人工胃液中释放一定时间后留存于微丸中的PNS(三七皂苷R₁,人参皂苷Rg₁,人参皂苷Rb₁)含量。结果 以壳聚糖和壳聚糖-卡波姆组合为生物黏附材料制备的微丸在人工胃液中2 h留存量最大,分别是(27.60±7.45)%和(19.80±3.55)%(R₁); (27.01±5.49)%和(19.67±1.39)%(Rg1);(47.07±6.26)%和(51.08±7.44)%(Rb₁)。HPMC和HPMC-卡波姆组合黏附性最好,其次是壳聚糖和壳聚糖-卡波姆组合。结论 以壳聚糖和壳聚糖-卡波姆组合为生物黏附材料制备的生物黏附微丸对PNS在人工胃液中降解具有一定的保护作用,且黏附性较好。
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  论著

  热熔挤出技术制备依帕司他固体分散体

  郝晶晶,潘学强,曹悦

  2017, 52(11): 960-964. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.11.014

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  目的 采用热熔挤出(holt-melt extrusion,HME)技术制备高熔点难溶性药物依帕司他(epalrestat,EP)的固体分散体(solid dispersion,SD),提高其体外溶出度。方法 以依帕司他的体外溶出度为指标,运用热熔挤出技术在低于药物熔点的温度下制备依帕司他固体分散体,考察不同载体和比例对溶出度的影响,筛选出最优处方。并采用X射线粉末衍射(XRD)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)和差示扫描量热法(DSC)对其物相进行研究。结果 以Poloxamer 188为载体,药物与Poloxamer 188的比例为1∶3时,采用热熔挤出技术制备的固体分散体能够显著提高依帕司他的体外溶出度。XRD、FT-IR、DSC分析显示,依帕司他在固体分散体中以无定型态存在。结论 载体可影响固体分散体中药物的溶出行为和物理状态。
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  论著

  新型他克林衍生物ST09与ST10的体外代谢研究

  饶静,刘剑敏,吴鹏飞,斯陆勤,黄建耿,李高

  2017, 52(11): 965-970. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.11.015

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  目的 研究新型他克林衍生物ST09、ST10的体外代谢稳定性并分别考察了其对人肝微粒CYP450各亚型酶的抑制作用。方法 采用人肝微粒体模型分别孵育ST09、ST10,液相色谱-质谱联用法测定不同孵育时间体系中剩余底物浓度,通过底物消除法计算其消除半衰期。利用LC-MS/MS测定6种CYP450主要代谢产物生成量,计算得到 IC₅₀,分别评价ST09、ST10对主要人CYP450酶的抑制活性。结果 ST09在0.1 mg·mL^-1人肝微粒体中消除半衰期小于1 min;其主要代谢产物ST10为NADPH非依赖性代谢,体外消除半衰期为32 min,体外固有清除率为0.043 mL·min^-1·mg(protein)^-1。ST09与ST10抑制人肝微粒体CYP3A4(咪达唑仑为底物)、CYP3A4(睾酮为底物)、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6的IC₅₀ 分别为0.42/0.25、1.27/0.81、24.92/18.21、36.53/54.34、67.64/144.9、6.43/5.30 μmol·L^-1。结论 ST09与ST10在人肝微粒体系统代谢消除较快,两者均对人肝微粒体中CYP3A4及CYP2D6有显著抑制作用。
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  论著

  天然牛黄和体外培育牛黄中不同胆红素含量及比例的初步探究

  夏晶,曹帅,沙祎炜,杨新华,季申

  2017, 52(11): 971-977. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.11.016

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  目的 建立牛黄中共价胆红素、结合胆红素和游离胆红素的专属分析方法,深入比较各胆红素在天然牛黄和体外培育牛黄中的含量和比例,为后续含牛黄类制剂中牛黄鉴定提供依据。方法 样品采用二氯甲烷作为基本提取溶剂,辅助加入不同螯合剂来进行各类胆红素的提取,并采用间接计算法得到牛黄中3种胆红素的量。具体采用HPLC法,迪马Diamonsil C₁₈(4.6 mm×150 mm,5 μm)色谱柱;流动相为乙腈-1%冰醋酸溶液(95∶5);检测波长为450 nm。结果 游离胆红素在天然牛黄中均有检出但含量较低、在体外培育牛黄中除个别样品外均未检出;天然牛黄中总胆红素含量差异较大,而体外培育牛黄中总胆红素含量较为接近;从共价胆红素和结合胆红素占总胆红素的比例来看,天然牛黄中共价胆红素比例一般较高,体外培育牛黄则以结合胆红素为主。结论 天然牛黄和体外培育牛黄中不同类型胆红素的含量及比例不同,具较强专属性,为识别含牛黄制剂中牛黄种类及如何评价牛黄质量提供了新的思路。
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  论著

  影响1,4-二氢吡啶类药物溶液稳定性的关键因素

  张玲玉, 王静, 周立新, 陆步实

  2017, 52(11): 978-980. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.11.017

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  目的 考察1,4-二氢吡啶类药物的溶液稳定性及关键影响因素。方法 采用HPLC,以盐酸贝尼地平、苯磺酸氨氯地平、硝苯地平为代表药物,分别比较在不同pH值溶液中的稳定性;考察不同金属离子、Fe³⁺浓度及“相同Fe³⁺浓度下”不同pH条件对药物溶液稳定性的影响。结果 Fe³⁺会导致药物快速的降解,随着Fe³⁺浓度的增大,药物降解速率增快;随着pH值的增大,药物的降解率逐渐减小。结论 Fe³⁺对1,4-二氢吡啶类药物的氧化芳构化作用是造成此类药物降解的主要原因。
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  论著

  舒巴坦钠治疗泛耐药鲍曼不动杆菌感染的临床疗效观察和安全性初探

  郭晓龙, 吴斌, 张谦, 胡扬, 梅丹, 张波

  2017, 52(11): 981-985. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.11.018

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  目的 回顾性分析舒巴坦钠治疗泛耐药鲍曼不动杆菌(XDRAB)感染的疗效及安全性。方法 收集2014年1月至2016年1月我院使用舒巴坦钠治疗XDRAB感染病例。对患者基本情况、感染部位、治疗方案、联合用药、临床转归及不良反应汇总并进行分析。结果 共收集7例病例,其中4例肺部感染,2例颅内感染,1例腹腔感染,治疗方案为以舒巴坦钠为基础的联合治疗;总体死亡率为42.8%;1例患者出现不良事件,可能与舒巴坦钠有关。结论 XDRAB感染的患者死亡率高,且临床疗效与宿主的基本情况有关,由于本研究纳入例数较少,因此难以评价舒巴坦钠的有效性。舒巴坦钠可与其他抗菌药物联合为治疗XDRAB感染提供了更多的选择。

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  论著

  转化糖电解质注射液专项处方点评的标准制定、结果分析及临床改进

  朱亮,吴佳莹,高哲,卢晓阳

  2017, 52(11): 986-990. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.11.019

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  目的 开展转化糖电解质注射液专项处方点评,帮助临床合理、规范地使用该药物。方法 以循证医学的方法制定点评标准,组织专项处方点评小组,随机抽查我院2016年1月及2016年6月使用转化糖电解质注射液的住院患者病历各327份,进行系统点评。结果 2016年1月不合理病历共87份,不合理率高达26.6%。临床上主要存在适应证不符(23.8%)、超疗程使用(24.8%)、存在临床禁忌(32.7%)、合用药物不合理(17.8%)等不合理使用情况。将此点评结果反馈临床,通过后续的临床宣教和行政干预等手段,转化糖电解质注射液不合理用药现象得到有效控制。在随后的复查中,2016年6月不合理病历下降至39份,不合理率为11.9%,不合理率降低明显。结论 转化糖电解质注射液在临床上存在着一定的不合理使用的情况,通过基于循证的专项处方点评,能够有效遏制临床不合理用药的现象,保障患者用药安全。
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  论著

  基于复杂适应系统理论的执业药师资格准入机制研究

  杨盼霞, 王淑玲, 郝丽盼

  2017, 52(11): 991-993. https://doi.org/10.11669/cpj.2017.11.020

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  目的 建符合我国基本国情的执业药师资格准入机制。方法 笔者采用文献研究、问卷调查等方法,分析我国执业药师资格准入现状,并运用CAS理论构建我国执业药师资格准入机制。结果与结论 基于CAS理论,对参与执业药师资格准入的8大适应性主体所承担的职能进行分工。其中,8大主体对应职能包括:国家食品药品监督管理总局:宏观调控准入环境;教育部:认证药学院校软硬件;民政部:界定协会权责适度;人社部:审核考试资格;协会:实施具体准入流程;药学院校:学术实践双考核;用人单位:联合院校实践考核;药学生:其他各主体服务对象。最终建立我国资格准入机制的流程图,形成一套具有复杂适应性的执业药师资格准入机制。