随着肺癌诊断与治疗技术的发展以及生存期的延长，肺癌中枢神经系统转移的发生率和诊断率不断增加，其中3.4% ~ 3.8%患者发生脑膜转移^[1]。未治疗的脑膜转移患者中位生存期仅4 ~ 6周^[2]。肺腺癌是中枢神经系统转移风险最高的病理分型，有43.0%~ 70.5%的肺腺癌为表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变^[3]，此类患者予EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）可以显著延长生存期，因此确定EGFR基因突变状态十分重要。对于无法获得组织标本进行基因检测的肺腺癌脑膜转移患者，脑脊液标本是基因检测的有效补充^[4-5]。G719X点突变为非经典突变，是EGFR基因外显子18最常见的突变类型。研究显示，第二代EGFR-TKIs阿法替尼治疗存在EGFR G1719X点突变的肺腺癌患者可以获得更好的临床疗效^[6]。本文报道1例肺腺癌患者，经多周期药物化疗后发生脑膜转移，脑脊液基因检测存在EGFR外显子18 G719A点突变，予阿法替尼治疗后取得良好临床疗效，为阿法替尼治疗存在EGFR基因非经典突变的肺腺癌脑膜转移提供了一定的治疗思路。

病例资料

患者  男性，34岁，因肺腺癌药物化疗后4个月，顽固性头痛6个月，双目失明3周，遂于2018年4月18日至我院就诊。患者约2年前（2016年5月）因胸闷就诊于外院，胸部CT提示左下肺占位性病变，考虑周围型肺癌；纤维支气管镜活检提示（左下肺）肺腺癌，予多西他赛75 mg/m²（第1天）联合顺铂75 mg/m²（第1 ~ 3天）静脉滴注，间隔21天行第2周期，共6个周期，参照实体瘤疗效评价标准（RECIST）评价客观疗效为部分缓解。患者1年前（2017年4月）复查胸部CT提示左肺病变进展，予二线化疗药物培美曲塞500 mg/m²（第1天）联合卡铂500 mg[曲线下面积（AUC）=5，第1天]二线化疗药物静脉滴注，间隔21天行第2周期，共10个周期，末次药物化疗时间为2017年12月。9个月前（2017年6月）出现头晕伴恶心、呕吐，外院腰椎穿刺脑脊液细胞学见肿瘤细胞，头部MRI增强扫描提示脑膜转移，临床诊断为肺癌脑膜转移，予甘露醇250ml/次（2次/d）静脉滴注脱水降低颅内压。患者7个月前（2017年9月）行血液标本基因检测[微滴式数字聚合酶链反应（DDPCR）]未见EGFR基因敏感突变，予全脑放射治疗2Gy/次、15次，共30Gy。6个月前（2017年10月）头晕症状加重，伴剧烈头痛，甘露醇剂量逐渐增至250ml/次（4次/d）静脉滴注，但头痛伴恶心症状仍加重。3周前（2018年3月）出现双目失明。为进一步治疗至我院就诊，门诊以“肺癌脑膜转移”收入院。患者自发病以来，精神、睡眠、饮食较差，大小便正常，体重减轻约10kg。

既往史、个人史及家族史均无特殊。

入院后体格检查  间断性意识不清，精神差；双眼无光感，双侧瞳孔等大、等圆，直径约5mm，对光反射消失；脑膜刺激征阳性；左侧锁骨上触及多个大小1cm的肿大淋巴结，质地较韧，活动性较差，边界不清，无压痛；双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音；四肢肌力4级。

诊断与治疗经过  临床诊断为左肺周围型肺癌[Ⅳ期，T3N3M1c（脑膜、淋巴结转移）]，美国东部肿瘤协作组行为状态评分（ECOG-PSR）3分。头部CT（2018年4月19日）显示幕上脑室系统扩张，脑沟、脑池增宽（图 1）。胸部CT（2018年4月19日）显示左肺下叶不规则实性肿块，约4.00cm×1.90cm大小，考虑为周围型肺癌（图 2）。腰椎穿刺脑脊液压力（2018年4月19日）270mmH₂O（1mmH₂O=9.81×10^-3kPa，80 ~ 180 mm H₂O）。病程中患者间断出现肢体抽搐伴意识不清，经神经外科会诊后于2018年4月21日行右侧侧脑室-腹腔分流术。于2018年4月25日复查脑脊液压力240 mm H₂O，顽固性头痛和肢体抽搐症状较前缓解。2018年5月8日复查脑脊液压力110 mm H₂O，同时行鞘内化疗，即甲氨蝶呤8 mg +地塞米松1 ml加入生理盐水9 ml中缓慢鞘内注射；2018年5月11日再次复查脑脊液并鞘内化疗（同前），患者出现Ⅲ°骨髓功能抑制，停止鞘内化疗，并输注白细胞、血小板对症治疗。考虑到患者多周期放射治疗和药物化疗后仍病情进展，且骨髓功能不耐受鞘内化疗，于2018年5月22日行腰椎穿刺测定脑脊液压力160 mm H₂O，并抽取脑脊液10 ml行基因检测[第二代测序技术（NGS）]，提示EGFR G719A突变，突变率为55.63%；同时抽取外周静脉血10ml行基因检测（NGS法）仍无EGFR基因敏感突变。头部MRI增强扫描（2018年5月31日）显示，延髓、脑桥、中脑腹侧和背侧线样异常高信号影，提示软脑膜转移（图 3）。考虑到患者一般状况较差，予阿法替尼30mg/d分子靶向化疗，治疗7天后头痛症状明显缓解，但双眼仍无光感。经眼科会诊考虑视神经损伤致双目失明且不可恢复。患者共住院55天，出院后继续服用阿法替尼30mg/d分子靶向化疗。2018年7月25日（出院后6周）入院复查胸部CT，可见左肺下叶形状不规则、密度不均匀肿物，大小约3.50cm×1.10cm，病灶较前缩小（图 4）；复查头部MRI增强扫描（2018年7月31日），可见延髓、脑桥、中脑腹侧和背侧线样异常高信号影较前无明显变化（图 5），根据RECIST标准评价客观疗效为部分缓解；患者出现颜面部、躯干少量皮疹，未见口腔溃疡和腹泻等药物不良反应，头痛症状明显缓解，ECOG-PSR评分为2分，遂将阿法替尼增至40mg/d。2018年11月25日再次入院复查胸部CT，可见左肺下叶形状不规则实性肿物索条影，大小约2.40cm×0.50cm，病灶较前缩小（图 6）；复查头部MRI增强扫描，可见延髓、脑桥、中脑腹侧和背侧线样异常高信号较前减弱（图 7），未发生不可耐受的药物不良反应，继续阿法替尼40mg/d分子靶向化疗。此后每8周复查影像学提示肿瘤稳定。2019年6月25日复查胸部CT显示，左肺下叶形状不规则实性肿物索条影，大小约2.20cm×0.40cm，病灶较前无明显变化（图 8）；复查头部MRI增强扫描显示，延髓、脑桥、中脑腹侧和背侧线样异常高信号影较前无明显变化（图 9）。随访至今，患者病情稳定，维持阿法替尼40mg/d分子靶向化疗。患者目前仍在随访中。

讨论

肺癌脑膜转移是恶性肿瘤细胞通过血行转移、淋巴系统转移、脑脊液种植播散至脑膜，或者邻近肿瘤直接侵犯脑膜的严重病变。临床表现为脑实质、脑神经和脊髓损害引起的症状。脑膜转移的临床表现复杂多样，缺乏特异性，常规检查难以早期诊断，临床易误诊和漏诊。目前针对肺癌脑膜转移的治疗方法主要包括对症治疗、全脑放射治疗、外科手术、药物化疗（静脉给药、鞘内给药）、分子靶向化疗^[3]。治疗的主要目标是改善或稳定神经功能、减轻患者痛苦、提高生活质量。综合治疗效果常不令人满意，中位生存期仅4 ~ 6个月。本文患者因头痛行头部MRI增强扫描发现脑膜异常强化，腰椎穿刺脑脊液细胞学发现肿瘤细胞，再结合肺腺癌病史诊断为肺癌脑膜转移，经培美曲塞联合铂类药物静脉化疗、全脑放射治疗等综合治疗，病情稳定仅4个月，头痛症状逐渐加重，予甘露醇脱水降低颅内压对症治疗，顽固性头痛伴双目失明3周收入我院，入院时一般状态极差，间断出现肢体抽搐伴意识丧失，ECOG-PSR评分仅3分，失去进一步抗肿瘤治疗的机会，入院后头部CT显示脑室明显扩张、脑间质水肿，腰椎穿刺脑脊液压力明显升高，急诊行右侧侧脑室-腹腔分流术，术后复查脑脊液压力逐渐下降，顽固性头痛症状逐渐缓解，为临床制定进一步治疗方案赢得了宝贵时间。研究显示，对于脑积水伴脑脊液压力明显升高的患者行侧脑室-腹腔分流术，可以通过有效引流脑脊液、降低脑脊液压力而改善因脑积水引起的相关脑病^[7-8]。

分子靶向药物的出现给伴EGFR基因敏感突变的肺腺癌中枢神经系统转移患者带来了曙光。EGFR-TKIs具有脂溶性好、相对分子质量小、易透过血-脑屏障等特点，予EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌脑膜转移患者EGFR-TKIs可以获得较好疗效^[9-10]。EGFR基因突变主要发生于外显子18、19、20和21，其中外显子19缺失突变、外显子21 L858R点突变的发生率达40% ~ 45%，定义为经典敏感突变，其余均定义为非经典突变，发生率约12%^{[6, 11]}。约3.6%的EGFR基因突变为外显子18突变，尤以G719X点突变为最常见类型，其第719位甘氨酸被丙氨酸（p.G719A）、半胱氨酸（p.G719C）或丝氨酸（p.G719S）取代。研究显示，该位点突变增加残留的L718与G796之间距离，使结合ATP的位点开放得更广泛，从而更易结合EGFR-TKIs^[11-12]。体外研究显示，作为驱动突变的外显子18突变对第二代EGFR-TKIs的敏感性高于第一代和第三代^[13]。研究显示，携带EGFR G719X点突变的患者经第二代EGFR-TKIs阿法替尼治疗后获得明显疗效，中位无进展生存期（PFS）> 12个月，客观缓解率（ORR）达78%^[6]。Fan等^[4]通过NGS法检测11例肺腺癌脑膜转移患者的原发肿瘤与脑脊液标本，发现两种标本的EGFR基因突变信息高度一致，提示对于不能获得组织标本行基因检测的肺腺癌脑膜转移患者，脑脊液标本是基因检测的有效补充。Li等^[5]通过NGS法对比确诊的26例肺腺癌脑膜转移患者的脑脊液cfDNA、脑脊液CTCs ctDNA、血浆cfDNA标本，发现驱动基因敏感突变的灵敏度分别为100%（26/26）、84.62%（22/26）和73.08%（19/26）；与血浆和组织标本相比，脑脊液cfDNA具有独特的遗传谱，被认为是非小细胞肺癌脑膜转移患者EGFR基因敏感突变的最具代表性的液体活检介质。2018年版《肺癌脑（膜）转移诊断治疗共识》^[14]推荐，在有条件的情况下可以对肺腺癌脑膜转移患者进行脑脊液基因检测以指导临床治疗。本文患者入院时一般状态极差，急诊行右侧侧脑室-腹腔分流术，术后一般情况较前好转，行鞘内化疗，因骨髓功能抑制被迫终止。结合上述研究结果，行脑脊液和血液双标本基因检测，脑脊液基因检测结果提示EGFR G719A突变，突变率为55.63%；但血液标本检测结果呈阴性，与Huang^[15]等的基因检测结果相一致。Bai等^[13]的研究显示，静脉化疗可以降低EGFR基因突变频率。本文患者经多周期含铂类药物的静脉化疗方案治疗后，肺部病灶稳定，但脑膜转移引起的临床症状持续进展，笔者认为血液标本基因检测呈阴性，可能与患者进行基因检测前进行多周期药物化疗有关，由于血-脑屏障的存在以及脑膜转移症状持续进展，故增加脑脊液标本基因检测阳性率。根据脑脊液基因检测结果，予以阿法替尼分子靶向化疗，临床症状明显缓解且未出现不可耐受的药物不良反应，每8周复查胸部CT提示肺部病灶明显缩小，头部MRI增强扫描提示脑膜强化程度较前减轻。目前患者病情已稳定55周，仍在继续服药并随访中。

综上所述，本文患者发病即诊断为晚期肺腺癌，经过多周期含铂类药物的静脉化疗方案治疗后，病情稳定14个月，继而出现头痛、头晕，经系统检查后确诊为脑膜转移，继续行静脉化疗联合全脑放射治疗，病情仅稳定4个月，随后出现顽固性头痛、双目失明，为缓解脑积水、颅内高压引起的临床症状，急诊行右侧侧脑室-腹腔分流术，因不能耐受鞘内化疗，行脑脊液基因检测发现EGFR基因非经典突变，予阿法替尼靶向分子化疗，目前病情已稳定55周，仍在继续服药并随访中。本文病例提示，针对肺腺癌脑膜转移患者，脑脊液基因检测对于提示EGFR基因突变状态可能更具优势，同时为阿法替尼治疗伴EGFR外显子18 G719A点突变的肺腺癌脑膜转移提供了一定的治疗参考。

利益冲突  无

Conflicts of interest: none declared